Leczenie opornej schizofrenii za pomocą rTMS

Tło i znaczenie

Istnieje coraz więcej dowodów z badań neuropsychologicznych i obrazowych, że funkcja móżdżku jest istotna nie tylko dla koordynacji ruchowej, ale również dla funkcji poznawczych i zachowania (Rapoport et al., 2000). Z kolei uważa się, że selektywna modulacja szlaków móżdżkowo-wzgórzowo-korowych zapewnia dodatkowy sposób modulowania funkcji kory mózgowej. Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) może ogniskowo modulować pobudliwość korową u przytomnych osób. Wiadomo, że pociągi o niskiej częstotliwości (tj. 1 Hz) tłumią pobudliwość korową (Chen i in., 1997), podczas gdy facylitacja występuje, gdy stosuje się częstotliwości wyższe niż 5 Hz (Berardelli i in., 1998). W odniesieniu do rTMS móżdżku opisano główny wpływ na funkcje poznawcze (Oliveri i in., 2007).

Móżdżek jest bardzo dobrym kandydatem na generator hamowania wewnątrzkorowego; jego stymulacja może modulować hamowanie korowe. Badania inwazyjne przeprowadzone przez Roberta Heatha na Uniwersytecie Tulane ujawniły, że móżdżek jest silnie połączony z 2 strukturami w rdzeniu proponowanych nieprawidłowych obwodów w schizofrenii, jądrami przegrody i hipokampem (HC). Zgodnie z jego teorią i ustaleniami, jądra przegrody są zaangażowane w pozytywną regulację nastroju, odczuwanie przyjemności. Odpalanie HC było skorelowane z negatywnym afektem i smutkiem (Heath i in., 1980). Poprzez stymulację jądra fastigial i robaka móżdżku, jądra przegrody zostały ułatwione do wystrzelenia i HC zostało zahamowane. Inny składnik tego, co Heath nazwał „systemem awersyjnym”, ciało migdałowate, również zostało zahamowane. Ta centralna rola móżdżku w tym obwodzie jest analogiczna do jego roli w „wygładzaniu” przepływu ruchów. Rozważając emocje i funkcje poznawcze, móżdżek pełni funkcję wygładzającą. Oprócz bezpośrednich połączeń monosynaptycznych między tymi miejscami, istnieją dowody na to, że głębokie jądra móżdżku są połączone z korą ciemieniową, korą skroniową, a także z zakrętem obręczy. Są to wszystkie obszary, które mają funkcję limbiczną. Móżdżek jest również bezpośrednio połączony z systemem aktywującym siatkówkę śródmózgowia (RAS). Region ten jest odpowiedzialny za poziomy świadomości i pobudzenia. Wzmagając aktywację RAS, badacze mogą zwiększyć obniżony poziom pobudzenia, który u wielu pacjentów ze schizofrenią jest podobny do opóźnienia psychomotorycznego i mutyzmu (katatonicznego). Linia środkowa głębokich jąder móżdżku została prześledzona do podwzgórza, jąder centralnych wzgórza, które mają również funkcję asocjacyjną (poznawczą) i limbiczną. Locus Ceruleus i istota czarna w pniu mózgu są również monosynaptycznie połączone z móżdżkiem.

Móżdżek jest połączony ze wzgórzem i korą ruchową (korą czołową) poprzez szlak móżdżkowo-wzgórzowo-korowy. Jak wspomniano powyżej, jest również połączony z szeroką gamą struktur limbicznych, co czyni go dobrym wyborem do modulowania nieprawidłowej aktywności w tych strukturach.

Komórki Purkinjego, neurony wyjściowe kory móżdżku, zmniejszają popęd pobudzający z jąder głębokich móżdżku przez wzgórze brzuszno-boczne do neuronów hamujących w korze ruchowej. Aktywacja komórek Purkinjego zahamuje popęd wzgórza do wewnątrzkorowych neuronów hamujących, a zatem zmniejszy hamującą aktywność interneuronów wewnątrzkorowych i zmniejszy SICI i CSP. Z drugiej strony oczekuje się, że hamowanie komórek móżdżku Purkinjego będzie miało odwrotny skutek i uwolni wzgórze spod kontroli hamowania, zwiększy popęd wzgórza do stymulacji interneuronów hamujących, co można wykazać poprzez wzrost SICI i CSP. Rzeczywiście, stosując hamujący rTMS przy częstotliwości 1 Hz powodowało wzrost SICI (Langguth et al., 2008).

Głębokie jądra móżdżku w linii środkowej, te, które są anatomicznie i filogenetycznie spokrewnione z robakiem, również wysyłają zabezpieczenia do siatkowatego układu aktywującego (RAS) pnia mózgu. Zwiększając napęd pobudzający (Glu) w RAS, podmiot doświadczy zwiększonej świadomości i połączenia z otoczeniem.

Przez dziesięciolecia uważano, że móżdżek bierze udział głównie w czynnościach motorycznych i operacjach poznawczych. Jednak ostatnio coraz więcej dowodów wskazuje, że móżdżek jest również zaangażowany w emocje. Pierwszy dowód na zaangażowanie móżdżku w emocje pochodzi z pracy Roberta G. Heatha we wczesnych latach pięćdziesiątych. Chociaż jego początkowa praca obejmowała głównie elektryczną stymulację przegrody, następnie rozpoczął badania nad stymulacją móżdżku, sądząc, że może to zapewnić lepsze wejście do emocjonalnych obwodów mózgu. Kilka badań stymulatorów móżdżku przeprowadzonych przez Heatha rzeczywiście wykazało pozytywny wpływ na nastrój i osobowość pacjentów z chorobami psychicznymi po elektrycznej stymulacji móżdżku. Co więcej, Schmahmann i Sherman dostarczyli klinicznego wsparcia dla roli móżdżku, a zwłaszcza robaka w regulacji emocji i nastroju. Biorąc pod uwagę jego modulującą rolę w emocjach, linia środkowa robaka móżdżku wraz z jądrem fastigial i płatem kłaczkowo-guzkowym została nazwana móżdżkiem limbicznym (Schutter i van Honk 2005). Ponadto dodatkowe dowody na udział móżdżku w schizofrenii zostały poparte danymi z obrazowania genetycznego, strukturalnego i funkcjonalnego (Sandyk i in., 1991; Nopoulos i in., 1999; Ichimiya i in., 2001; Varnas i in., 2007 ), jak również na podstawie dowodów klinicznych (Deshmukh i in., 2002; Ho i in., 2004; Varambally i in., 2006). Na przykład, w zwierzęcym modelu schizofrenii wykorzystującym prenatalne zakażenie myszy ludzkim wirusem grypy, zwierzę rozwinęło zmiany behawioralne podobne do schizofrenii i było związane ze zmienioną ekspresją genów móżdżku (Fatemi i in., 2008). Niektóre badania wykazały mniejsze obustronne objętości móżdżku w porównaniu z grupą kontrolną u pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii (Bottmer i in., 2005). Jednym z pierwszych badań wykazujących znaczenie dysfunkcji obwodów móżdżku w schizofrenii było badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (Andreasen i in., 1996). Autorzy zbadali wydajność pamięci u pacjentów ze schizofrenią i skorelowali ją z przepływem krwi w szlaku móżdżkowo-wzgórzowo-korowym. Stosowali dwa zadania pamięciowe, a mianowicie łatwe i stosunkowo trudne. Podczas gdy pacjenci ze schizofrenią wykazywali normalne wyniki w łatwym do ćwiczenia zadaniu pamięciowym, wykazali już zmniejszony przepływ krwi w szlaku móżdżkowo-wzgórzowo-korowym. Natomiast w relatywnie trudniejszym zadaniu pamięciowym pacjenci ze schizofrenią radzili sobie gorzej niż osoby zdrowe i wykazywali znacznie obniżony przepływ krwi w czole iw móżdżku (Andreasen i in., 1996).

Zgodne z zakładanym zaburzeniem szlaku móżdżkowo-wzgórzowo-korowego w schizofrenii są dowody z dwóch badań spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego (HMRS). Niższe poziomy N-acetyloasparaginianu (NAA), markera gęstości i żywotności neuronów, stwierdzono we wzgórzu i robaku móżdżku (Deicken i in., 2001) u pacjentów ze schizofrenią. Zgodnie z tymi odkryciami stwierdzono również niższe poziomy NAA w robaku i korze móżdżku (Ende i in., 2005), jak również w obszarze przyśrodkowo-grzbietowym wzgórza (Ende i in., 2001). Ponadto słabe funkcjonowanie wykonawcze u pacjentów ze schizofrenią było związane z redukcją objętości w sieci móżdżkowo-wzgórzowo-korowej (Rusch i in., 2007). Co więcej, badanie obrazowania tensora dyfuzji (DTI) wykazało, że pacjenci ze schizofrenią wykazują nieprawidłowości w łączności między móżdżkiem a wzgórzem, z możliwą różnicą między prawym a lewym móżdżkiem (Magnota i in., 2008). Badanie łączności między móżdżkiem a wzgórzem w schizofrenii za pomocą traktografii tensora dyfuzji: badanie pilotażowe). Inne badanie DTI wykazało dezorganizację neuronów w górnej szypułce, przy czym dezorganizacja neuronów jest związana ze słabą wydajnością poznawczą (Okugawa i in., 2006). Wreszcie, aktywność prawego i lewego móżdżku może nie być taka sama. Na przykład upośledzona pamięć robocza w schizofrenii jest związana z nadmierną i niedostateczną aktywacją wzdłuż szlaku móżdżkowo-wzgórzowo-korowego z niedostateczną aktywacją lewego DLPFC i prawego móżdżku oraz nadmierną aktywacją lewego móżdżku (Mendrek i in., 2005).

Do tej pory zaangażowanie móżdżku w schizofrenię pozostaje przedmiotem ciągłych badań. Wykazano, że zaburzenia motoryczne w schizofrenii są związane z dysfunkcjami móżdżku. Kilka badań donosi, że móżdżek jest rzeczywiście zaangażowany w funkcje poznawcze (Eyler i in., 2004; Aasen i in., 2005; Kiehl i in., 2005) i afektywne (Paradiso i in., 2003; Takahashi i in., 2004; Stip i in., 2005). Niniejsze badanie ma na celu wyjaśnienie roli móżdżku w rozwoju objawów negatywnych poprzez regulację hamowania korowego, aktywację regionu przegrody z wzajemną inaktywacją hipokampu oraz aktywację RAS.

Projekt eksperymentalny i metody / procedury

1. rTMS nad robakiem móżdżku
2. 5 sesji/tydzień przez 1 tydzień
3. Randomizacja, jak wyjaśniono poniżej.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do protokołu leczenia docelowego przyśrodkowego móżdżku o wysokiej lub niskiej częstotliwości. Każda grupa zostanie następnie włączona do randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego pozorowanego badania klinicznego w układzie równoległym, które składa się z trzech głównych faz: (1) Wyjściowy test psychiatryczny i psychometryczny; (2) 5 zabiegów rTMS, podwójnie ślepych, w 5 sesjach terapeutycznych/tydzień z aktywnym lub pozorowanym rTMS przez okres 1 tygodnia; oraz (3) okres obserwacji wynoszący 3 tygodnie. Pacjenci zostaną następnie przydzieleni do drugiej grupy częstości (wysokiej lub niskiej) badania. Następnie protokół zostanie powtórzony. Pacjenci i badacze, z wyjątkiem badacza, który zastosował rTMS, będą zaślepieni co do ramienia leczenia.