Behandlung refraktärer Schizophrenie mit rTMS

Hintergrund und Bedeutung

Es gibt zunehmend Hinweise aus neuropsychologischen und bildgebenden Studien, dass die Kleinhirnfunktion nicht nur für die motorische Koordination relevant ist, sondern gleichermaßen für Kognition und Verhalten (Rapoport et al., 2000). Es wird angenommen, dass die selektive Modulation von cerebello-thalamokortikalen Bahnen wiederum ein zusätzliches Mittel zur Modulation der kortikalen Funktion bereitstellt. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) kann die kortikale Erregbarkeit fokal bei bewussten Subjekten modulieren. Es ist bekannt, dass Züge mit niedriger Frequenz (d. h. 1 Hz) die kortikale Erregbarkeit unterdrücken (Chen et al., 1997), während es zu einer Erleichterung kommt, wenn Frequenzen über 5 Hz verwendet werden (Berardelli et al., 1998). In Bezug auf rTMS des Kleinhirns wurde eine große Auswirkung auf die kognitive Funktion beschrieben (Oliveri et al., 2007).

Das Kleinhirn ist ein sehr guter Kandidat, um der Generator für die intrakortikale Hemmung zu sein; seine Stimulation kann die kortikale Hemmung modulieren. Invasive Studien von Robert Heath an der Tulane University zeigten, dass das Kleinhirn stark mit 2 Strukturen im Kern der vorgeschlagenen abnormalen Schaltkreise bei Schizophrenie, den Septumkernen und dem Hippocampus (HC) verbunden ist. Nach seiner Theorie und seinen Erkenntnissen sind die Septumkerne an der positiven Stimmungsregulation, dem Vergnügen, beteiligt. Das Feuern des HC war mit negativem Affekt und Traurigkeit korreliert (Heath et al., 1980). Durch die Stimulierung des Fastigialkerns und des Vermis des Kleinhirns wurden die Septumkerne zum Feuern angeregt und der HC wurde gehemmt. Die andere Komponente dessen, was Heath als „aversives System“ bezeichnete, die Amygdala, wurde ebenfalls gehemmt. Diese zentrale Rolle des Kleinhirns in diesem Kreislauf ist analog zu seiner Rolle beim „Glätten“ des Bewegungsflusses. Wenn es um Emotion und Kognition geht, hat das Kleinhirn eine glättende Funktion. Abgesehen von direkten monosynaptischen Verbindungen zwischen diesen Stellen gibt es Hinweise darauf, dass die tiefen Kleinhirnkerne mit dem parietalen Kortex, dem temporalen Kortex sowie dem Gyrus cinguli verbunden sind. Dies sind alles Bereiche, die eine limbische Funktion haben. Das Kleinhirn ist auch direkt mit dem retikulären Aktivierungssystem (RAS) des Mittelhirns verbunden. Diese Region ist für die Ebenen des Bewusstseins und der Erregung verantwortlich. Durch Potenzieren der Aktivierung des RAS können die Forscher das verminderte Erregungsniveau erhöhen, das bei vielen Schizophreniepatienten einer psychomotorischen Retardierung und Mutismus (katatonisch) gleicht. Efferenzen der tiefen Kleinhirnkerne in der Mittellinie wurden zum Hypothalamus, den zentralen Kernen des Thalamus, zurückverfolgt, die auch eine assoziative (kognitive) und limbische Funktion haben. Der Locus Ceruleus und die Substantia Nigra im Hirnstamm sind ebenfalls monosynaptisch mit dem Kleinhirn verbunden.

Das Kleinhirn ist über den Kleinhirn-Thalamo-Kortex-Weg mit dem Thalamus und dem motorischen Kortex (Frontalkortex) verbunden. Und wie oben erwähnt, ist es auch mit einer Vielzahl von limbischen Strukturen verbunden, was es zu einer guten Wahl macht, um abnormale Aktivitäten in diesen Strukturen zu modulieren.

Purkinje-Zellen, die Ausgangsneuronen der Kleinhirnrinde, reduzieren den Erregungsantrieb von den tiefen Kleinhirnkernen über den ventrolateralen Thalamus zu hemmenden Neuronen in der Motorrinde. Die Aktivierung von Purkinje-Zellen hemmt den thalamischen Antrieb zu intrakortikalen inhibitorischen Neuronen, verringert daher die intrakortikale inhibitorische Interneuronaktivität und verringert SICI und CSP. Andererseits wird erwartet, dass die Hemmung der Purkinje-Kleinhirnzellen eine gegenteilige Wirkung hat und den Thalamus von der inhibitorischen Kontrolle befreit, den thalamischen Antrieb zur Stimulierung der inhibitorischen Interneuronen erhöht, was durch eine Erhöhung von SICI und CSP nachgewiesen werden kann, indem inhibitorische rTMS mit Frequenz angewendet wird von 1 Hz führte zu einem Anstieg des SICI (Langguth et al., 2008).

Die tiefen Kleinhirnkerne der Mittellinie, die anatomisch und phylogenetisch mit dem Vermis verwandt sind, senden auch Kollateralen an das retikuläre Aktivierungssystem (RAS) des Hirnstamms. Durch die Erhöhung des Erregungsantriebs (Glu) auf dem RAS erfährt das Subjekt ein erhöhtes Bewusstsein und eine erhöhte Verbindung zu seiner Umgebung.

Jahrzehntelang wurde angenommen, dass das Kleinhirn hauptsächlich an motorischer Leistung und kognitiven Operationen beteiligt ist. In letzter Zeit deuten jedoch immer mehr Beweise darauf hin, dass das Kleinhirn auch an Emotionen beteiligt ist. Der erste Beweis für eine Beteiligung des Kleinhirns an Emotionen stammt aus der Arbeit von Robert G. Heath in den frühen fünfziger Jahren. Obwohl seine anfängliche Arbeit hauptsächlich die elektrische Stimulation des Septums umfasste, begann er dann mit der Erforschung der Stimulation des Kleinhirns, da er dachte, dass dies einen besseren Zugang zu den emotionalen Schaltkreisen des Gehirns bieten könnte. Mehrere Kleinhirnschrittmacher-Studien von Heath zeigten tatsächlich positive Effekte auf Stimmung und Persönlichkeit bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen nach elektrischer Stimulation des Kleinhirns. Darüber hinaus lieferten Schmahmann und Sherman klinische Unterstützung für die Rolle des Kleinhirns und insbesondere des Wurms bei der Regulierung von Emotionen und Stimmungen. Aufgrund seiner modulierenden Rolle bei der Emotion wurde der Kleinhirnwurm in der Mittellinie zusammen mit dem Fastigialkern und dem Flocculonodularlappen als limbisches Kleinhirn bezeichnet (Schutter und van Honk 2005). Darüber hinaus wurden zusätzliche Beweise für die Beteiligung des Kleinhirns an Schizophrenie durch genetische, strukturelle und funktionelle Bildgebungsdaten gestützt (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) sowie durch klinische Evidenz (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). Beispielsweise entwickelte das Tier in einem Tiermodell für Schizophrenie unter Verwendung einer vorgeburtlichen Infektion von Mäusen mit dem menschlichen Influenzavirus ähnliche Verhaltensänderungen wie bei Schizophrenie und wurde mit einer veränderten Expression von Kleinhirngenen in Verbindung gebracht (Fatemi et al., 2008). Einige Studien berichteten von kleineren bilateralen Kleinhirnvolumina im Vergleich zu Kontrollen bei Patienten mit Schizophrenie der ersten Episode (Bottmer et al., 2005). Eine der ersten Studien, die die Bedeutung eines dysfunktionalen zerebellären Schaltkreises bei Schizophrenie demonstrierte, war eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie (Andreasen et al., 1996). Die Autoren untersuchten die Gedächtnisleistung bei Schizophrenie-Patienten und korrelierten sie mit dem Blutfluss im zerebello-thalamo-kortikalen Weg. Sie benutzten zwei Aufgaben für das Gedächtnis, nämlich eine leichte und eine relativ schwierige. Während Patienten mit Schizophrenie bei der einfach zu übenden Gedächtnisaufgabe eine normale Leistung zeigten, zeigten sie bereits einen verminderten Blutfluss in der zerebello-thalamo-kortikalen Bahn. Im Gegensatz dazu schnitten Schizophreniepatienten bei der relativ schwierigeren Gedächtnisaufgabe schlechter ab als gesunde Kontrollpersonen und zeigten einen signifikant verringerten frontalen und zerebellären Blutfluss (Andreasen et al., 1996).

Übereinstimmend mit der angenommenen Störung des zerebellothalamokortikalen Signalwegs bei Schizophrenie ist der Beweis aus zwei Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie-Bildgebungsstudien (HMRS). Niedrigere Konzentrationen von N-Acetylaspartat (NAA), einem Marker für Neuronendichte und -lebensfähigkeit, wurden im Thalamus und im Kleinhirnwurm (Deicken et al., 2001) bei Patienten mit Schizophrenie gefunden. In Übereinstimmung mit diesen Befunden wurden auch niedrigere NAA-Spiegel im Vermis und in der Kleinhirnrinde (Ende et al., 2005) sowie in der mediodorsalen Region des Thalamus (Ende et al., 2001) gefunden. Darüber hinaus war eine schlechte exekutive Funktion bei Patienten mit Schizophrenie mit Volumenreduktionen im zerebello-thalamo-kortikalen Netzwerk verbunden (Rusch et al., 2007). Darüber hinaus hat eine Diffusions-Tensor-Bildgebungsstudie (DTI) gezeigt, dass Patienten mit Schizophrenie eine Anomalie in der Konnektivität zwischen Kleinhirn und Thalamus aufweisen, mit einem möglichen Unterschied zwischen dem rechten und dem linken Kleinhirn (Magnota et al., 2008). Untersuchung der Konnektivität zwischen Kleinhirn und Thalamus bei Schizophrenie mittels Diffusions-Tensor-Traktographie: Eine Pilotstudie). Eine andere DTI-Studie fand eine neuronale Desorganisation im oberen Stiel, wobei die neuronale Desorganisation mit einer schlechten kognitiven Leistung verbunden war (Okugawa et al., 2006). Schließlich ist die Aktivität des rechten und linken Kleinhirns möglicherweise nicht gleich. Beispielsweise ist ein beeinträchtigtes Arbeitsgedächtnis bei Schizophrenie mit einer Über- und Unteraktivierung entlang der zerebellothalamokortikalen Bahn mit einer Unteraktivierung des linken DLPFC und des rechten Kleinhirns und einer Überaktivierung des linken Kleinhirns verbunden (Mendrek et al., 2005).

Bis heute bleibt die Beteiligung des Kleinhirns an Schizophrenie Gegenstand laufender Studien. Es wurde gezeigt, dass motorische Beeinträchtigungen bei Schizophrenie mit Kleinhirnfehlfunktionen zusammenhängen. Mehrere Studien berichten, dass das Kleinhirn tatsächlich an kognitiven (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) und affektiven (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) Beeinträchtigungen. Diese Studie zielt darauf ab, die Rolle des Kleinhirns bei der Entwicklung negativer Symptome durch seine Regulation der kortikalen Hemmung, Aktivierung der Septumregion mit reziproker Inaktivierung des Hippocampus und RAS-Aktivierung zu klären.

Experimentelles Design und Methoden/Verfahren

1. rTMS über dem Vermis des Kleinhirns
2. 5 Sitzungen/Woche für 1 Woche
3. Randomisierung wie unten erklärt.

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder dem Hochfrequenz- oder dem Niederfrequenz-Zielbehandlungsprotokoll für das mediale Kleinhirn zugeordnet. Jede Gruppe wird dann in eine randomisierte, doppelblinde, scheinkontrollierte klinische Studie mit parallelem Design aufgenommen, die aus drei Hauptphasen besteht: (1) Grundlegende psychiatrische und psychometrische Testprüfung; (2) 5 rTMS-Behandlungen, doppelblind, in 5 Behandlungssitzungen/Woche mit aktiver oder Schein-rTMS über einen Zeitraum von 1 Woche; und (3) eine Nachbeobachtungszeit von 3 Wochen. Die Patienten werden dann dem anderen Frequenzarm (entweder hoch oder niedrig) der Studie zugewiesen. Das Protokoll wird dann wiederholt. Patienten und Prüfärzte, mit Ausnahme des Prüfarztes, der rTMS angewendet hat, werden gegenüber dem Behandlungsarm verblindet.