Tratamiento de la esquizofrenia refractaria con rTMS

Antecedentes y significado

Cada vez hay más evidencia de estudios neuropsicológicos y de imágenes de que la función cerebelosa es relevante no solo para la coordinación motora, sino también para la cognición y el comportamiento (Rapoport et al., 2000). A su vez, se cree que la modulación selectiva de las vías cerebelo-talamocorticales proporciona un medio adicional para modular la función cortical. La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) puede modular la excitabilidad cortical focalmente en sujetos conscientes. Se sabe que los trenes con frecuencia lenta (es decir, 1 Hz) suprimen la excitabilidad cortical (Chen et al., 1997), mientras que la facilitación se produce si se utilizan frecuencias superiores a 5 Hz (Berardelli et al., 1998). Con respecto a la rTMS del cerebelo, se ha descrito un gran impacto en la función cognitiva (Oliveri et al., 2007).

El cerebelo es un muy buen candidato para ser el generador de la inhibición intracortical; su estimulación puede modular la inhibición cortical. Estudios invasivos realizados por Robert Heath en la Universidad de Tulane revelaron que el cerebelo está fuertemente conectado a 2 estructuras en el núcleo del circuito anormal propuesto en la esquizofrenia, los núcleos septales y el hipocampo (HC). Según su teoría y hallazgos, los núcleos septales están involucrados en la regulación del estado de ánimo positivo, el placer. El disparo de la HC se correlacionó con el afecto negativo y la tristeza (Heath et al, 1980). Al estimular el núcleo fastigial y el vermis del cerebelo, se facilitó el disparo de los núcleos septales y se inhibió la HC. El otro componente de lo que Heath denominó "sistema aversivo", la amígdala, también fue inhibido. Esta función central del cerebelo en este circuito es análoga a su función de "suavizar" el flujo de movimientos. Al considerar la emoción y la cognición, el cerebelo tiene una función suavizante. Además de las conexiones monosinápticas directas entre estos sitios, existe evidencia de que los núcleos cerebelosos profundos están conectados con la corteza parietal, la corteza temporal y la circunvolución cingulada. Estas son todas las áreas que tienen función límbica. El cerebelo también está directamente conectado con el sistema de activación reticular del mesencéfalo (RAS). Esta región es responsable de los niveles de conciencia y excitación. Al potenciar la activación del RAS, los investigadores pueden aumentar el nivel disminuido de excitación, que en muchos pacientes con esquizofrenia es similar al retraso psicomotor y al mutismo (catatónico). Los eferentes de los núcleos cerebelosos profundos de la línea media se han rastreado hasta el hipotálamo, núcleos centrales del tálamo, que también tienen una función asociativa (cognitiva) y límbica. El Locus Ceruleus y la sustancia negra, en el tronco encefálico, también están conectados monosinápticamente al cerebelo.

El cerebelo está conectado con el tálamo y la corteza motora (corteza frontal) a través de la vía cerebelo-tálamo-cortical. Y como se indicó anteriormente, también está conectado a una amplia gama de estructuras límbicas, lo que lo convierte en una buena opción para modular la actividad anormal en estas estructuras.

Las células de Purkinje, las neuronas de salida de la corteza cerebelosa, reducen el impulso excitatorio desde los núcleos cerebelosos profundos a través del tálamo ventrolateral a las neuronas inhibitorias en la corteza motora. La activación de las células de Purkinje inhibirá el impulso talámico hacia las neuronas inhibidoras intracorticales, por lo tanto, disminuirá la actividad de las interneuronas inhibidoras intracorticales y disminuirá SICI y CSP. Por otro lado, se espera que la inhibición de las células cerebelosas de Purkinje tenga el efecto opuesto y libere el tálamo del control inhibitorio, aumente el impulso talámico para estimular las interneuronas inhibidoras, lo que puede demostrarse mediante el aumento de SICI y CSP. de 1 Hz dio como resultado un aumento en SICI (Langguth et al., 2008).

Los núcleos cerebelosos profundos de la línea media, aquellos que están anatómica y filogenéticamente relacionados con el vermis, también envían colaterales al sistema de activación reticular (RAS) del tronco encefálico. Al aumentar el impulso excitatorio (Glu) en el RAS, el sujeto experimentará una mayor conciencia y conexión con su entorno.

Durante décadas, se ha pensado que el cerebelo está predominantemente involucrado en el desempeño motor y las operaciones cognitivas. Recientemente, sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia indica que el cerebelo también está involucrado en la emoción. La primera evidencia de la participación del cerebelo en la emoción provino del trabajo de Robert G. Heath a principios de los años cincuenta. Aunque su trabajo inicial involucró predominantemente la estimulación eléctrica del tabique, luego comenzó a investigar sobre la estimulación del cerebelo, pensando que podría proporcionar una mejor entrada al circuito emocional del cerebro. Varios estudios de marcapasos cerebelosos realizados por Heath demostraron efectos positivos sobre el estado de ánimo y la personalidad en pacientes con enfermedades psiquiátricas después de la estimulación eléctrica del cerebelo. Además, Schmahmann y Sherman proporcionaron apoyo clínico para el papel del cerebelo y, en particular, del vermis en la regulación de la emoción y el estado de ánimo. Dado su papel modulador de la emoción, el vermis cerebeloso de la línea media junto con el núcleo fastigial y el lóbulo floculonodular se han denominado cerebelo límbico (Schutter y van Honk 2005). Además, la evidencia adicional de la participación del cerebelo en la esquizofrenia fue respaldada por datos de imágenes genéticas, estructurales y funcionales (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007). ), así como por evidencia clínica (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). Por ejemplo, en un modelo animal para la esquizofrenia usando infección prenatal de ratones con el virus de la influenza humana, el animal desarrolló cambios de comportamiento similares a los de la esquizofrenia y se asoció con expresión alterada de genes cerebelosos (Fatemi et al., 2008). Algunos estudios informaron volúmenes cerebelosos bilaterales más pequeños en comparación con los controles en pacientes con primer episodio de esquizofrenia (Bottmer et al., 2005). Uno de los primeros estudios que demostró la importancia de un circuito cerebeloso disfuncional en la esquizofrenia fue un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) (Andreasen et al., 1996). Los autores examinaron el rendimiento de la memoria en pacientes con esquizofrenia y lo correlacionaron con el flujo sanguíneo en la vía cerebelo-tálamo-cortical. Usaron dos tareas para la memoria, a saber, una fácil y otra relativamente difícil. Si bien los pacientes con esquizofrenia mostraron un rendimiento normal en la tarea de memoria fácil de practicar, ya demostraron una disminución del flujo sanguíneo en la vía cerebelo-tálamo-cortical. Por el contrario, en la tarea de memoria relativamente más difícil, los pacientes con esquizofrenia se desempeñaron peor que los controles sanos y mostraron un flujo sanguíneo frontal y cerebeloso significativamente más bajo (Andreasen et al., 1996).

De acuerdo con la supuesta interrupción de la vía cerebelotalamocortical en la esquizofrenia, hay evidencia de dos estudios de imágenes espectroscópicas de resonancia magnética de protones (HMRS). Se encontraron niveles más bajos de N-acetilaspartato (NAA), un marcador de la densidad y viabilidad de las neuronas, en el tálamo y el vermis cerebeloso (Deicken et al., 2001) en pacientes con esquizofrenia. De acuerdo con estos hallazgos, también se han encontrado niveles más bajos de NAA en el vermis y la corteza cerebelosa (Ende et al., 2005), así como en la región mediodorsal del tálamo (Ende et al., 2001). Además, el funcionamiento ejecutivo deficiente en pacientes con esquizofrenia se asoció con reducciones volumétricas en la red cerebelo-tálamo-cortical (Rusch et al., 2007). Además, un estudio de imágenes de tensor de difusión (DTI) ha demostrado que los pacientes con esquizofrenia muestran anomalías en la conectividad entre el cerebelo y el tálamo con una posible diferencia entre el cerebelo derecho e izquierdo (Magnota et al., 2008). Investigación de la conectividad entre el cerebelo y el tálamo en la esquizofrenia mediante tractografía con tensor de difusión: un estudio piloto). Otro estudio de DTI encontró desorganización neuronal en el pedúnculo superior y la desorganización neuronal se asoció con un rendimiento cognitivo deficiente (Okugawa et al., 2006). Finalmente, la actividad del cerebelo derecho e izquierdo puede no ser la misma. Por ejemplo, el deterioro de la memoria de trabajo en la esquizofrenia se asocia con activación excesiva e insuficiente a lo largo de la vía cerebelotalamocortical con activación insuficiente de la DLPFC izquierda y el cerebelo derecho y activación excesiva del cerebelo izquierdo (Mendrek et al., 2005).

Hasta la fecha, la participación del cerebelo en la esquizofrenia sigue siendo un tema de estudio en curso. Se demostró que las deficiencias motoras en la esquizofrenia están relacionadas con el mal funcionamiento del cerebelo. Varios estudios informan que el cerebelo está efectivamente involucrado en procesos cognitivos (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) y afectivos (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) deficiencias. Este estudio tiene como objetivo aclarar el papel del cerebelo en el desarrollo de síntomas negativos a través de su regulación de la inhibición cortical, la activación de la región septal con inactivación recíproca del hipocampo y la activación de RAS.

Diseño Experimental y Métodos/Procedimientos

1. rTMS sobre el vermis del cerebelo
2. 5 sesiones/semana durante 1 semana
3. Aleatorización como se explica a continuación.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente al protocolo de tratamiento de diana del cerebelo medial de alta frecuencia o de baja frecuencia. Luego, cada grupo participará en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con control simulado y de diseño paralelo que consta de tres fases principales: (1) Examen de prueba psiquiátrica y psicométrica inicial; (2) 5 tratamientos con rTMS, doble ciego, en 5 sesiones de tratamiento/semana con rTMS activa o simulada durante un período de 1 semana; y (3) un período de seguimiento de 3 semanas. Luego, los pacientes serán reasignados al otro brazo de frecuencia (ya sea alto o bajo) del estudio. A continuación, se repetirá el protocolo. Los pacientes y los investigadores, excepto el investigador que aplicó rTMS, estarán cegados al brazo de tratamiento.