Traiter la schizophrénie réfractaire avec la SMTr

Contexte et signification

Il existe de plus en plus de preuves issues d'études neuropsychologiques et d'imagerie que la fonction cérébelleuse est pertinente non seulement pour la coordination motrice, mais également pour la cognition et le comportement (Rapoport et al., 2000). On pense que la modulation sélective des voies cérébello-thalamocorticales, à son tour, fournit un moyen supplémentaire de moduler la fonction corticale. La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) peut moduler l'excitabilité corticale de manière focale chez des sujets conscients. Les trains à fréquence lente (c'est-à-dire 1 Hz) sont connus pour supprimer l'excitabilité corticale (Chen et al., 1997), alors que la facilitation se produit si des fréquences supérieures à 5 Hz sont utilisées (Berardelli et al., 1998). Concernant la SMTr du cervelet, un impact majeur sur la fonction cognitive (Oliveri et al., 2007) a été décrit.

Le cervelet est un très bon candidat pour être le générateur de l'inhibition intracorticale ; sa stimulation peut moduler l'inhibition corticale. Des études invasives menées par Robert Heath à l'Université de Tulane ont révélé que le cervelet est fortement connecté à 2 structures au cœur des circuits anormaux proposés dans la schizophrénie, les noyaux septaux et l'hippocampe (HC). Selon sa théorie et ses découvertes, les noyaux septaux sont impliqués dans la régulation positive de l'humeur, le plaisir. Le déclenchement du HC était corrélé à l'affect négatif et à la tristesse (Heath et al, 1980). En stimulant le noyau fastigial et le vermis du cervelet, les noyaux septaux ont été facilités à se déclencher et le HC a été inhibé. L'autre composante de ce que Heath appelait le "système aversif", l'amygdale était également inhibée. Ce rôle central du cervelet dans ce circuit est analogue à son rôle de "lissage" du flux des mouvements. Lorsque l'on considère l'émotion et la cognition, le cervelet a une fonction de lissage. Outre les connexions monosynaptiques directes entre ces sites, il est prouvé que les noyaux cérébelleux profonds sont connectés au cortex pariétal, au cortex temporal ainsi qu'au gyrus cingulaire. Ce sont toutes des zones qui ont une fonction limbique. Le cervelet est également directement connecté au système d'activation réticulaire du mésencéphale (RAS). Cette région est responsable des niveaux de conscience et d'éveil. En potentialisant l'activation du SRA, les investigateurs peuvent augmenter le niveau d'éveil réduit, qui, chez de nombreux patients schizophrènes, s'apparente à un retard psychomoteur et au mutisme (catatonique). Les efférents des noyaux cérébelleux profonds de la ligne médiane ont été retracés jusqu'à l' hypothalamus , les noyaux centraux du thalamus , qui ont également une fonction associative (cognitive) et limbique . Le Locus Ceruleus et la substantia nigra, dans le tronc cérébral, sont également connectés de manière monosynaptique au cervelet.

Le cervelet est relié au thalamus et au cortex moteur (cortex frontal) par la voie cérébello-thalamo-corticale. Et comme indiqué ci-dessus, il est également connecté à un vaste éventail de structures limbiques, ce qui en fait un bon choix à utiliser pour moduler une activité anormale dans ces structures.

Les cellules de Purkinje, les neurones de sortie du cortex cérébelleux, réduisent la commande excitatrice des noyaux cérébelleux profonds via le thalamus ventrolatéral vers les neurones inhibiteurs du cortex moteur. L'activation des cellules de Purkinje inhibera l'entraînement thalamique vers les neurones inhibiteurs intracorticaux, par conséquent, diminuera l'activité des interneurones inhibiteurs intracorticaux et diminuera le SICI et le CSP. D'autre part, l'inhibition des cellules cérébelleuses de Purkinje devrait avoir un effet opposé et libérer le thalamus du contrôle inhibiteur, augmenter la pulsion thalamique pour stimuler les interneurones inhibiteurs, ce qui peut être démontré par une augmentation du SICI et du CSP. de 1 Hz a entraîné une augmentation du SICI (Langguth et al., 2008).

Les noyaux cérébelleux profonds de la ligne médiane, ceux qui sont anatomiquement et phylogénétiquement liés au vermis, envoient également des collatéraux au système d'activation réticulaire (SRA) du tronc cérébral. En augmentant la force excitatrice (Glu) sur le RAS, le sujet fera l'expérience d'une conscience et d'une connexion accrues avec son environnement.

Pendant des décennies, on a pensé que le cervelet était principalement impliqué dans les performances motrices et les opérations cognitives. Récemment, cependant, un nombre croissant de preuves indique que le cervelet est également impliqué dans les émotions. La première preuve de l'implication cérébelleuse dans l'émotion est venue des travaux de Robert G. Heath au début des années cinquante. Bien que ses premiers travaux aient principalement porté sur la stimulation électrique du septum, il a ensuite commencé des recherches sur la stimulation du cervelet, pensant qu'elle pourrait fournir une meilleure entrée dans les circuits émotionnels du cerveau. Plusieurs études sur les stimulateurs cardiaques cérébelleux par Heath ont en effet démontré des effets positifs sur l'humeur et la personnalité chez les patients atteints de maladies psychiatriques après une stimulation électrique du cervelet. De plus, Schmahmann et Sherman ont apporté un soutien clinique au rôle du cervelet et en particulier du vermis dans la régulation des émotions et de l'humeur. Compte tenu de son rôle modulateur sur l'émotion, le vermis cérébelleux médian ainsi que le noyau fastigial et le lobe flocculonodulaire ont été désignés le cervelet limbique (Schutter et van Honk 2005). De plus, des preuves supplémentaires de l'implication du cervelet dans la schizophrénie ont été étayées par des données d'imagerie génétique, structurelle et fonctionnelle (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) ainsi que par des preuves cliniques (Deshmukh et al., 2002 ; Ho et al., 2004 ; Varambally et al., 2006). Par exemple, dans un modèle animal de schizophrénie utilisant l'infection prénatale de souris par le virus de la grippe humaine, l'animal a développé des changements de comportement similaires à ceux de la schizophrénie et a été associé à une expression altérée des gènes cérébelleux (Fatemi et al., 2008). Certaines études ont rapporté des volumes cérébelleux bilatéraux plus petits par rapport aux témoins chez les patients atteints de schizophrénie au premier épisode (Bottmer et al., 2005). L'une des premières études à démontrer l'importance d'un circuit cérébelleux dysfonctionnel dans la schizophrénie a été une étude de tomographie par émission de positrons (TEP) (Andreasen et al., 1996). Les auteurs ont examiné la performance de la mémoire chez les patients schizophrènes et l'ont corrélée au flux sanguin dans la voie cérébello-thalamo-corticale. Ils ont utilisé deux tâches de mémoire, à savoir une facile et une relativement difficile. Alors que les patients atteints de schizophrénie ont montré des performances normales sur la tâche de mémoire facile à pratiquer, ils ont déjà démontré une diminution du flux sanguin dans la voie cérébello-thalamo-corticale. En revanche, dans la tâche de mémoire relativement plus difficile, les patients schizophrènes ont obtenu de moins bons résultats que les témoins sains et ont affiché un débit sanguin frontal et cérébelleux significativement réduit (Andreasen et al., 1996).

Deux études d'imagerie spectroscopique par résonance magnétique du proton (HMRS) confirment la perturbation supposée de la voie cérébellothalamo-corticale dans la schizophrénie. Des niveaux inférieurs de N-acétylaspartate (NAA), un marqueur de la densité et de la viabilité des neurones, ont été trouvés dans le thalamus et le vermis cérébelleux (Deicken et al., 2001) chez des patients atteints de schizophrénie. Conformément à ces résultats, des niveaux inférieurs de NAA dans le vermis et le cortex cérébelleux ont également été trouvés (Ende et al., 2005) ainsi que dans la région médiodorsale du thalamus (Ende et al., 2001). De plus, un mauvais fonctionnement exécutif chez les patients atteints de schizophrénie était associé à des réductions volumétriques du réseau cérébello-thalamo-cortical (Rusch et al., 2007). De plus, une étude d'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) a montré que les patients atteints de schizophrénie présentent une anomalie dans la connectivité entre le cervelet et le thalamus avec une différence possible entre le cervelet droit et gauche (Magnota et al., 2008). Étude de la connectivité entre le cervelet et le thalamus dans la schizophrénie à l'aide de la tractographie en tenseur de diffusion : une étude pilote). Une autre étude DTI a révélé une désorganisation neuronale dans le pédoncule supérieur, la désorganisation neuronale étant associée à de mauvaises performances cognitives (Okugawa et al., 2006). Enfin, l'activité du cervelet droit et gauche peut ne pas être la même. Par exemple, une altération de la mémoire de travail dans la schizophrénie est associée à une suractivation et une sous-activation le long de la voie cérébellothalamo-corticale avec une sous-activation du DLPFC gauche et du cervelet droit et une suractivation du cervelet gauche (Mendrek et al., 2005).

À ce jour, l'implication cérébelleuse dans la schizophrénie reste un sujet d'étude en cours. Il a été démontré que les déficiences motrices dans la schizophrénie sont liées à un dysfonctionnement cérébelleux. Plusieurs études rapportent que le cervelet est en effet impliqué dans les fonctions cognitives (Eyler et al., 2004 ; Aasen et al., 2005 ; Kiehl et al., 2005) et affectives (Paradiso et al., 2003 ; Takahashi et al., 2004 ; Stip et al., 2005). Cette étude vise à clarifier le rôle du cervelet dans le développement des symptômes négatifs par sa régulation de l'inhibition corticale, l'activation de la région septale avec inactivation réciproque de l'hippocampe et l'activation du RAS.

Conception expérimentale et méthodes/procédures

1. rTMS sur le vermis du cervelet
2. 5 séances/semaine pendant 1 semaine
3. Randomisation comme expliqué ci-dessous.

Les patients seront assignés au hasard au protocole de traitement cible du cervelet médial à haute fréquence ou à basse fréquence. Chaque groupe sera ensuite inscrit à un essai clinique randomisé, en double aveugle, à contrôle fictif et à conception parallèle qui se compose de trois phases principales : (1) examen de base des tests psychiatriques et psychométriques ; (2) 5 traitements de SMTr, en double aveugle, en 5 séances de traitement/semaine avec SMTr active ou factice pendant une période d'une semaine ; et (3) une période de suivi de 3 semaines. Les patients seront ensuite réaffectés à l'autre bras de fréquence (élevée ou basse) de l'étude. Le protocole sera ensuite répété. Les patients et les investigateurs, à l'exception de l'investigateur qui a appliqué la SMTr, ne connaîtront pas le bras de traitement.