Tulenkestävän skitsofrenian hoito rTMS:llä

Tausta ja merkitys

Neuropsykologisista ja kuvantamistutkimuksista on saatu yhä enemmän näyttöä siitä, että pikkuaivojen toiminnalla on merkitystä paitsi motorisen koordinaation, myös kognition ja käyttäytymisen kannalta (Rapoport et al., 2000). Cerebello-talamokortikaalisten reittien selektiivisen modulaation uskotaan puolestaan ​​tarjoavan lisäkeinon aivokuoren toiminnan moduloimiseen. Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) voi moduloida aivokuoren kiihottumista fokusoidusti tajuissaan olevilla kohteilla. Hitaan taajuuden (eli 1 Hz) junien tiedetään tukahduttavan aivokuoren ärtyneisyyttä (Chen et ai., 1997), kun taas fasilitaatio tapahtuu, jos käytetään yli 5 Hz:n taajuuksia (Berardelli et ai., 1998). Pikkuaivojen rTMS:n osalta on kuvattu merkittävä vaikutus kognitiiviseen toimintaan (Oliveri et al., 2007).

Pikkuaivot ovat erittäin hyvä ehdokas aivokuorensisäisen eston generaattoriksi; sen stimulaatio voi moduloida kortikaalista estoa. Tulane Universityn Robert Heathin invasiiviset tutkimukset paljastivat, että pikkuaivot ovat vahvasti yhteydessä kahteen rakenteeseen ehdotetun skitsofrenian epänormaalin piirin ytimessä, väliseinän ytimiin ja hippokampukseen (HC). Hänen teoriansa ja havaintojensa mukaan väliseinän ytimet osallistuvat positiiviseen mielialan säätelyyn, nautintoon. HC:n ampuminen korreloi negatiivisen vaikutuksen ja surun kanssa (Heath et al, 1980). Stimuloimalla pikkuaivojen fastigiaalista ydintä ja vermuksia septaaliytimet helpotettiin syttymään ja HC estettiin. Toinen osa, jota Heath kutsui "aversiiviseksi järjestelmäksi", amygdala oli myös estetty. Tämä pikkuaivojen keskeinen rooli tässä piirissä on analoginen sen roolin kanssa "tasoittaa" liikkeiden virtausta. Kun tarkastellaan tunteita ja kognitiota, pikkuaivoilla on tasoitustoiminto. Näiden kohtien välisten suorien monosynaptisten yhteyksien lisäksi on näyttöä siitä, että syvät pikkuaivojen ytimet ovat yhteydessä parietaaliseen aivokuoreen, temporaaliseen aivokuoreen sekä cingulaariseen gyrusin. Nämä ovat kaikki alueita, joilla on limbinen toiminta. Pikkuaivot ovat myös suoraan yhteydessä keskiaivojen retikulaariseen aktivointijärjestelmään (RAS). Tämä alue on vastuussa tietoisuuden ja kiihottumisen tasoista. Tehostamalla RAS:n aktivaatiota tutkijat voivat lisätä alentunutta kiihottumistasoa, joka monilla skitsofreniapotilailla on samanlaista kuin psykomotorinen hidastuminen ja mutismi (katatoninen). Keskilinjan syvän pikkuaivojen ytimien efferentit on jäljitetty hypotalamukseen, talamuksen keskusytimiin, jotka ovat myös assosiatiivisia (kognitiivisia) ja limbisiä. Locus Ceruleus ja substantia nigra aivorungossa ovat myös monosynaptisesti yhteydessä pikkuaivojen kanssa.

Pikkuaivot ovat yhteydessä talamukseen ja motoriseen aivokuoreen (etukuoreen) pikkuaivo-talamo-kortikaalireitin kautta. Ja kuten edellä todettiin, se on myös yhdistetty laajaan valikoimaan limbisiä rakenteita, mikä tekee siitä hyvän valinnan käyttää säätämään epänormaalia toimintaa näissä rakenteissa.

Purkinje-solut, pikkuaivojen aivokuoren ulostulohermosolut, vähentävät syvien pikkuaivojen ytimien viritystä ventrolateraalisen talamuksen kautta motorisen aivokuoren inhiboiviin hermosoluihin. Purkinje-solujen aktivaatio estää talamuksen pyrkimyksen intrakortikaalisiin inhiboiviin hermosoluihin, mikä vähentää aivokuorensisäistä inhiboivaa interneuroniaktiivisuutta ja vähentää SICI:tä ja CSP:tä. Toisaalta Purkinjen pikkuaivosolujen estämisellä odotetaan olevan päinvastainen vaikutus ja vapauttavan talamuksen estävästä kontrollista, lisäävän talamuksen halukkuutta stimuloida inhiboivia interneuroneja, mikä voidaan osoittaa SICI:n ja CSP:n lisääntymisellä. 1 Hz johti SICI:n kasvuun (Langguth et al., 2008).

Keskilinjan syvät pikkuaivojen ytimet, jotka ovat anatomisesti ja fylogeneettisesti sukua vermikseen, lähettävät myös sivuvaikutuksia aivorungon reticular activating system (RAS) -järjestelmään. Lisäämällä RAS:n kiihottavaa (Glu) voimaa tutkittava kokee lisääntyneen tietoisuuden ja yhteyden ympäristöönsä.

Vuosikymmenien ajan pikkuaivojen on ajateltu olevan pääasiassa mukana motorisessa suorituskyvyssä ja kognitiivisissa toiminnoissa. Viime aikoina kuitenkin kasvava määrä todisteita viittaa siihen, että pikkuaivot ovat myös mukana tunteissa. Ensimmäiset todisteet pikkuaivojen osallistumisesta tunteisiin tuli Robert G. Heathin työstä 1950-luvun alussa. Vaikka hänen alkuperäinen työnsä sisälsi pääasiassa väliseinän sähköistä stimulaatiota, hän aloitti sitten tutkimuksen pikkuaivojen stimulaatiosta, ajatellen, että se voisi tarjota paremman pääsyn aivojen tunnepiiriin. Useat Heathin pikkuaivotahdistintutkimukset osoittivat todellakin myönteisiä vaikutuksia mielialaan ja persoonallisuuksiin potilailla, joilla oli psykiatrista sairautta pikkuaivojen sähköisen stimulaation jälkeen. Lisäksi Schmahmann ja Sherman tarjosivat kliinistä tukea pikkuaivojen ja erityisesti vermin roolille tunteiden ja mielialan säätelyssä. Ottaen huomioon sen tunteita moduloivan roolin, keskilinjan pikkuaivojen vermis yhdessä fastigiaalisen ytimen ja flocculonodulaarisen lohkon kanssa on nimetty limbiseksi pikkuaivoksi (Schutter ja van Honk 2005). Lisäksi geneettiset, rakenteelliset ja toiminnalliset kuvantamistiedot tukivat lisätodisteita pikkuaivojen osallisuudesta skitsofreniaan (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007). ) sekä kliinisen näytön perusteella (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). Esimerkiksi skitsofrenian eläinmallissa, jossa käytettiin hiirten syntymää edeltävää infektiota ihmisen influenssaviruksella, eläimelle kehittyi samanlaisia ​​käyttäytymismuutoksia kuin skitsofrenian, ja se liittyi pikkuaivojen geenien muuttuneeseen ilmentymiseen (Fatemi et al., 2008). Joissakin tutkimuksissa raportoitiin pienempiä kahdenvälisiä pikkuaivojen tilavuuksia verrattuna kontrolleihin ensimmäisen skitsofreniajakson potilailla (Bottmer et al., 2005). Yksi ensimmäisistä tutkimuksista, jotka osoittivat toimintakyvyttömän pikkuaivopiirin tärkeyden skitsofreniassa, oli positroniemissiotomografia (PET) -tutkimus (Andreasen et ai., 1996). Kirjoittajat tutkivat muistin suorituskykyä skitsofreniapotilailla ja korreloivat sen verenkiertoon aivo-talamo-kortikaalireitillä. He käyttivät kahta muistitehtävää, nimittäin helppoa ja suhteellisen vaikeaa. Vaikka skitsofreniapotilaat osoittivat normaalia suorituskykyä helposti harjoitettavassa muistitehtävässä, he osoittivat jo heikentynyttä verenkiertoa aivo-talamo-kortikaalireitillä. Sitä vastoin suhteellisen vaikeammassa muistitehtävässä skitsofreniapotilaat suoriutuivat huonommin kuin terveet kontrollit ja heillä oli merkittävästi heikentynyt otsa- ja pikkuaivojen verenvirtaus (Andreasen et al., 1996).

Yhteensopiva pikkuaivojen ja aivokuoren reitin oletetun häiriön kanssa skitsofreniassa on todisteita kahdesta protonimagneettisen resonanssispektroskooppisen kuvantamisen (HMRS) tutkimuksesta. N-asetyyliaspartaattia (NAA), joka on hermosolujen tiheyden ja elinkelpoisuuden merkki, havaittiin pienempiä tasoja talamuksessa ja pikkuaivojen vermissä (Deicken et al., 2001) skitsofreniapotilailla. Näiden löydösten mukaisesti NAA-tasoja on havaittu myös vermiksissä ja pikkuaivokuoressa (Ende et al., 2005) sekä talamuksen keski-odorsaalisella alueella (Ende et al., 2001). Lisäksi skitsofreniapotilaiden huono toimeenpanotoiminta liittyi tilavuuden vähenemiseen aivo-talamo-kortikaaliverkostossa (Rusch et al., 2007). Lisäksi diffuusiotensorikuvaus (DTI) -tutkimus on osoittanut, että skitsofreniapotilailla on epänormaalia pikkuaivojen ja talamuksen välistä yhteyttä ja että oikean ja vasemman pikkuaivot voivat poiketa toisistaan ​​(Magnota et al., 2008). Pikkuaivojen ja talamuksen välisen yhteyden tutkiminen skitsofreniassa diffuusiotensoritraktografialla: Pilottitutkimus). Toisessa DTI-tutkimuksessa havaittiin hermosolujen epäorganisaatiota ylävarressa, ja hermosolujen epäorganisaatio liittyi huonoon kognitiiviseen suorituskykyyn (Okugawa et al., 2006). Lopuksi oikean ja vasemman pikkuaivojen toiminta ei välttämättä ole sama. Esimerkiksi skitsofrenian heikentynyt työmuisti liittyy yli- ja aliaktivaatioon pikkuaivo- ja aivokortikaalisella reitillä sekä vasemman DLPFC:n ja oikean pikkuaivojen aliaktivoitumiseen ja vasemman pikkuaivojen yliaktivoitumiseen (Mendrek et al., 2005).

Tähän mennessä pikkuaivojen osallistuminen skitsofreniaan on edelleen jatkuvan tutkimuksen kohteena. Osoitettiin, että skitsofrenian motoriset häiriöt liittyvät pikkuaivojen toimintahäiriöön. Useat tutkimukset raportoivat, että pikkuaivot todellakin osallistuvat kognitiiviseen (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) ja affektiiviseen (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) vammoja. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selventää pikkuaivojen roolia negatiivisten oireiden kehittymisessä säätelemällä aivokuoren estoa, aktivoimalla väliseinää hippokampuksen vastavuoroisella inaktivoinnilla ja RAS-aktivaatiolla.

Kokeellinen suunnittelu ja menetelmät/menettelyt

1. rTMS pikkuaivojen vermin päällä
2. 5 harjoitusta viikossa 1 viikon ajan
3. Satunnaistaminen alla selitetyllä tavalla.

Potilaat jaetaan satunnaisesti joko korkeataajuiseen tai matalataajuiseen mediaalisen pikkuaivohoidon protokollaan. Jokainen ryhmä osallistuu sitten satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, valekontrolloituun, rinnakkaissuunnitteluun perustuvaan kliiniseen tutkimukseen, joka koostuu kolmesta päävaiheesta: (1) Psykiatrinen ja psykometrisen testauksen perustutkimus; (2) 5 rTMS-hoitoa, kaksoissokkomenetelmä, 5 hoitokertaa/viikko aktiivisella tai vale-rTMS:llä yhden viikon ajan; ja (3) 3 viikon seurantajakso. Potilaat siirretään sitten tutkimuksen toiseen taajuuteen (joko korkeaan tai matalaan). Protokolla toistetaan sitten. Potilaat ja tutkijat, paitsi rTMS:ää käyttänyt tutkija, sokennetaan hoitohaaraan.