Refractaire schizofrenie behandelen met rTMS

Achtergrond en betekenis

Er is steeds meer bewijs uit neuropsychologische en beeldvormingsstudies dat de cerebellaire functie niet alleen relevant is voor motorische coördinatie, maar ook voor cognitie en gedrag (Rapoport et al., 2000). Aangenomen wordt dat selectieve modulatie van cerebello-thalamocorticale routes op zijn beurt een extra manier is om de corticale functie te moduleren. Herhaalde transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) kan corticale prikkelbaarheid focaal moduleren bij bewuste proefpersonen. Van treinen met een lage frequentie (d.w.z. 1 Hz) is bekend dat ze corticale exciteerbaarheid onderdrukken (Chen et al., 1997), terwijl facilitatie optreedt als frequenties hoger dan 5 Hz worden gebruikt (Berardelli et al., 1998). Met betrekking tot rTMS van het cerebellum is een grote invloed op de cognitieve functie beschreven (Oliveri et al., 2007).

Het cerebellum is een zeer goede kandidaat om de generator te zijn voor intracorticale inhibitie; de stimulatie ervan kan de corticale remming moduleren. Invasieve studies door Robert Heath aan de Tulane University onthulden dat het cerebellum sterk verbonden is met 2 structuren die de kern vormen van het voorgestelde abnormale circuit bij schizofrenie, de septumkernen en de hippocampus (HC). Volgens zijn theorie en bevindingen zijn de septumkernen betrokken bij positieve stemmingsregulatie, plezier. Het afvuren van de HC was gecorreleerd met negatief affect en verdriet (Heath et al, 1980). Door de fastigiale nucleus en vermis van het cerebellum te stimuleren, werden de septumkernen gefaciliteerd om te vuren en werd de HC geremd. Het andere onderdeel van wat Heath het 'aversieve systeem' noemde, de amygdala, werd ook geremd. Deze centrale rol van het cerebellum in dit circuit is analoog aan zijn rol bij het "gladstrijken" van de bewegingsstroom. Bij het beschouwen van emotie en cognitie heeft het cerebellum een ​​afvlakkende functie. Afgezien van directe monosynaptische verbindingen tussen deze sites, zijn er aanwijzingen dat de diepe cerebellaire kernen zijn verbonden met de pariëtale cortex, temporale cortex, evenals de cingulate gyrus. Dit zijn allemaal gebieden met een limbische functie. Het cerebellum is ook rechtstreeks verbonden met het reticulaire activeringssysteem van de middenhersenen (RAS). Deze regio is verantwoordelijk voor niveaus van bewustzijn en opwinding. Door de activering van het RAS te versterken, kunnen de onderzoekers het verminderde niveau van opwinding verhogen, wat bij veel schizofreniepatiënten verwant is aan psychomotorische retardatie en mutisme (catatonisch). Middellijn diepe cerebellaire kernen efferenten zijn herleid tot de hypothalamus, centrale kernen van de thalamus, die ook associatief (cognitief) en limbisch in functie zijn. De Locus Ceruleus en de substantia nigra, in de hersenstam, zijn ook monosynaptisch verbonden met het cerebellum.

Het cerebellum is via de cerebello-thalamo-corticale route verbonden met de thalamus en de motorcortex (frontale cortex). En zoals hierboven vermeld, is het ook verbonden met een breed scala aan limbische structuren, waardoor het een goede keuze is om abnormale activiteit in deze structuren te moduleren.

Purkinje-cellen, de outputneuronen van de cerebellaire cortex, verminderen de prikkelende aandrijving van de diepe cerebellaire kernen via de ventrolaterale thalamus naar remmende neuronen in de motorische cortex. Activering van Purkinje-cellen zal de thalamische aandrijving naar intracorticale remmende neuronen remmen, waardoor de intracorticale remmende interneuronactiviteit en afname van SICI en CSP afnemen. Aan de andere kant wordt verwacht dat remming van Purkinje-cerebellaire cellen het tegenovergestelde effect heeft en de thalamus bevrijdt van remmende controle, de thalamische drive verhoogt om de remmende interneuronen te stimuleren, wat kan worden aangetoond door een toename van SICI en CSP Inderdaad, remmende rTMS toepassen op frequentie van 1 Hz resulteerde in een toename van SICI (Langguth et al., 2008).

De middellijn diepe cerebellaire kernen, die anatomisch en fylogenetisch verwant zijn aan de vermis, sturen ook onderpanden naar het reticulaire activeringssysteem (RAS) van de hersenstam. Door de prikkelende (Glu) drive op de RAS te vergroten, zal het onderwerp een groter bewustzijn en verbinding met zijn omgeving ervaren.

Al tientallen jaren wordt gedacht dat het cerebellum voornamelijk betrokken is bij motorische prestaties en cognitieve operaties. De laatste tijd wijst echter een groeiend aantal bewijzen erop dat het cerebellum ook betrokken is bij emotie. Het eerste bewijs voor de betrokkenheid van het cerebellum bij emotie kwam uit het werk van Robert G. Heath in de vroege jaren vijftig. Hoewel zijn aanvankelijke werk voornamelijk betrekking had op de elektrische stimulatie van het septum, begon hij toen onderzoek te doen naar de stimulatie van het cerebellum, in de veronderstelling dat dit een betere toegang zou kunnen bieden tot de emotionele circuits van de hersenen. Verschillende onderzoeken naar cerebellaire pacemakers door Heath toonden inderdaad positieve effecten aan op stemming en persoonlijkheid bij patiënten met psychiatrische aandoeningen na elektrische stimulatie van het cerebellum. Bovendien boden Schmahmann en Sherman klinische ondersteuning voor de rol van het cerebellum en met name het vermis bij de regulatie van emotie en stemming. Gezien zijn modulerende rol op emotie, zijn de middellijn cerebellaire vermis samen met de fastigiale nucleus en de flocculonodulaire kwab het limbisch cerebellum genoemd (Schutter en van Honk 2005). Bovendien werd aanvullend bewijs voor de betrokkenheid van het cerebellum bij schizofrenie ondersteund door genetische, structurele en functionele beeldvormingsgegevens (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) evenals door klinisch bewijs (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). In een diermodel voor schizofrenie waarbij prenatale infectie van muizen met humaan influenzavirus werd gebruikt, ontwikkelde het dier bijvoorbeeld gedragsveranderingen vergelijkbaar met die van schizofrenie en werd geassocieerd met veranderde expressie van cerebellaire genen (Fatemi et al., 2008). Sommige onderzoeken rapporteerden kleinere bilaterale cerebellaire volumes in vergelijking met controles bij patiënten met schizofrenie in de eerste episode (Bottmer et al., 2005). Een van de eerste onderzoeken die het belang aantoonde van een disfunctioneel cerebellair circuit bij schizofrenie, was een positronemissietomografie (PET)-onderzoek (Andreasen et al., 1996). De auteurs onderzochten de geheugenprestaties bij schizofreniepatiënten en brachten deze in verband met de bloedstroom in de cerebello-thalamo-corticale route. Voor het geheugen gebruikten ze twee taken, namelijk een makkelijke en een relatief moeilijke. Terwijl patiënten met schizofrenie normale prestaties vertoonden bij de gemakkelijk te oefenen geheugentaak, vertoonden ze al een verminderde bloedstroom in het cerebello-thalamo-corticale pad. Daarentegen presteerden schizofreniepatiënten bij de relatief moeilijkere geheugentaak slechter dan gezonde controles en vertoonden ze een significant verminderde doorbloeding van het voorhoofd en het cerebellum (Andreasen et al., 1996).

Consistent met de veronderstelde verstoring van de cerebellothalamocorticale route bij schizofrenie is bewijs uit twee proton magnetische resonantie spectroscopische beeldvorming (HMRS) studies. Lagere niveaus van N-acetylaspartaat (NAA), een marker voor neurondichtheid en levensvatbaarheid, werden gevonden in de thalamus en cerebellaire vermis (Deicken et al., 2001) bij patiënten met schizofrenie. In overeenstemming met deze bevindingen zijn ook lagere NAA-niveaus in de vermis en de cerebellaire cortex gevonden (Ende et al., 2005) evenals in het mediodorsale gebied van de thalamus (Ende et al., 2001). Bovendien werd slecht executief functioneren bij patiënten met schizofrenie geassocieerd met volumetrische reducties in het cerebello-thalamo-corticale netwerk (Rusch et al., 2007). Bovendien heeft een onderzoek naar diffusie-tensorbeeldvorming (DTI) aangetoond dat patiënten met schizofrenie afwijkingen vertonen in de connectiviteit tussen cerebellum en thalamus met mogelijk verschil tussen het rechter en linker cerebellum (Magnota et al., 2008). Onderzoek naar de connectiviteit tussen het cerebellum en de thalamus bij schizofrenie met behulp van diffusie-tensor-tractografie: een pilotstudie). Een ander DTI-onderzoek vond neuronale desorganisatie in de superieure steel, waarbij neuronale desorganisatie verband houdt met slechte cognitieve prestaties (Okugawa et al., 2006). Ten slotte is de activiteit van het rechter en linker cerebellum mogelijk niet hetzelfde. Een verminderd werkgeheugen bij schizofrenie wordt bijvoorbeeld geassocieerd met over- en onderactivatie langs de cerebellothalamocorticale route met onderactivatie van de linker DLPFC en rechter cerebellum en overactivering van de linker cerebellum (Mendrek et al., 2005).

Tot op heden blijft de betrokkenheid van het cerebellum bij schizofrenie een onderwerp van voortdurende studie. Er werd aangetoond dat motorische stoornissen bij schizofrenie verband houden met cerebellaire storing. Verschillende onderzoeken melden dat het cerebellum inderdaad betrokken is bij cognitief (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) en affectief (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) stoornissen. Deze studie heeft tot doel de rol van het cerebellum bij de ontwikkeling van negatieve symptomen te verduidelijken door de regulatie van corticale remming, activering van het septumgebied met wederzijdse inactivatie van de hippocampus en RAS-activering.

Experimenteel ontwerp en methoden/procedures

1. rTMS over de vermis van het cerebellum
2. 5 sessies/week gedurende 1 week
3. Randomisatie zoals hieronder uitgelegd.

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan het hoogfrequente of laagfrequente Medial Cerebellum Target Treatment-protocol. Elke groep wordt vervolgens opgenomen in een gerandomiseerde, dubbelblinde, schijngecontroleerde klinische studie met parallelle opzet die uit drie hoofdfasen bestaat: (1) Basislijn psychiatrisch en psychometrisch testonderzoek; (2) 5 rTMS-behandelingen, dubbelblind, in 5 behandelsessies/week met actieve of schijn-rTMS gedurende een periode van 1 week; en (3) een follow-up periode van 3 weken. De patiënten worden dan opnieuw toegewezen aan de andere Frequentiearm (hoog of laag) van het onderzoek. Het protocol wordt dan herhaald. Patiënten en de onderzoekers, behalve de onderzoeker die rTMS heeft toegepast, zullen blind zijn voor de behandelingsarm.