Trattare la schizofrenia refrattaria con rTMS

Contesto e significato

Vi è una crescente evidenza da studi neuropsicologici e di imaging che la funzione cerebellare è rilevante non solo per la coordinazione motoria, ma anche per la cognizione e il comportamento (Rapoport et al., 2000). Si ritiene che la modulazione selettiva delle vie cerebello-talamocorticali, a sua volta, fornisca un mezzo aggiuntivo per modulare la funzione corticale. La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) può modulare focalmente l'eccitabilità corticale in soggetti coscienti. È noto che i treni con frequenza lenta (cioè 1 Hz) sopprimono l'eccitabilità corticale (Chen et al., 1997), mentre la facilitazione si verifica se vengono utilizzate frequenze superiori a 5 Hz (Berardelli et al., 1998). Per quanto riguarda la rTMS del cervelletto, è stato descritto un impatto importante sulla funzione cognitiva (Oliveri et al., 2007).

Il cervelletto è un ottimo candidato per essere il generatore dell'inibizione intracorticale; la sua stimolazione può modulare l'inibizione corticale. Studi invasivi di Robert Heath presso la Tulane University hanno rivelato che il cervelletto è fortemente connesso a 2 strutture al centro dei circuiti anormali proposti nella schizofrenia, i nuclei del setto e l'ippocampo (HC). Secondo la sua teoria e le sue scoperte, i nuclei settali sono coinvolti nella regolazione positiva dell'umore, nel piacere. L'attivazione dell'HC era correlata con affetti negativi e tristezza (Heath et al, 1980). Stimolando il nucleo fastigiale e il verme del cervelletto, i nuclei settali sono stati facilitati a sparare e l'HC è stato inibito. Anche l'altro componente di quello che Heath chiamava il "sistema avversivo", l'amigdala, era inibito. Questo ruolo centrale del cervelletto in questo circuito è analogo al suo ruolo nello "smussare" il flusso dei movimenti. Quando si considerano emozioni e cognizione, il cervelletto ha una funzione levigante. A parte le connessioni monosinaptiche dirette tra questi siti, ci sono prove che i nuclei profondi del cervelletto sono collegati alla corteccia parietale, alla corteccia temporale e al giro del cingolo. Queste sono tutte aree che hanno una funzione limbica. Il cervelletto è anche direttamente collegato al sistema di attivazione reticolare del mesencefalo (RAS). Questa regione è responsabile dei livelli di coscienza e di eccitazione. Potenziando l'attivazione della RAS, i ricercatori possono aumentare il livello ridotto di eccitazione, che in molti pazienti schizofrenici è simile al ritardo psicomotorio e al mutismo (catatonico). Gli efferenti dei nuclei cerebellari profondi della linea mediana sono stati rintracciati nell'ipotalamo, nuclei centrali del talamo, che hanno anche funzioni associative (cognitive) e limbiche. Anche il Locus Ceruleus e la substantia nigra, nel tronco encefalico, sono collegati monosinapticamente al cervelletto.

Il cervelletto è collegato al talamo e alla corteccia motoria (corteccia frontale) attraverso la via cerebello-talamo-corticale. E come affermato sopra è anche collegato a una vasta gamma di strutture limbiche, rendendolo una buona scelta da utilizzare per modulare l'attività anomala in queste strutture.

Le cellule di Purkinje, i neuroni di output della corteccia cerebellare, riducono la spinta eccitatoria dai nuclei cerebellari profondi attraverso il talamo ventrolaterale ai neuroni inibitori nella corteccia motoria. L'attivazione delle cellule di Purkinje inibirà la spinta talamica ai neuroni inibitori intracorticali, quindi, diminuirà l'attività degli interneuroni inibitori intracorticali e diminuirà SICI e CSP. D'altra parte, si prevede che l'inibizione delle cellule cerebellari di Purkinje abbia l'effetto opposto e rilasci il talamo dal controllo inibitorio, aumenti la spinta talamica per stimolare gli interneuroni inibitori che possono essere dimostrati dall'aumento di SICI e CSP Infatti, applicando rTMS inibitorio a frequenza di 1 Hz ha comportato un aumento di SICI (Langguth et al., 2008).

I nuclei cerebellari profondi della linea mediana, quelli che sono anatomicamente e filogeneticamente correlati al verme, inviano anche collaterali al sistema di attivazione reticolare (RAS) del tronco encefalico. Aumentando la spinta eccitatoria (Glu) sulla RAS, il soggetto sperimenterà una maggiore consapevolezza e connessione con il proprio ambiente.

Per decenni si è pensato che il cervelletto fosse prevalentemente coinvolto nelle prestazioni motorie e nelle operazioni cognitive. Recentemente, tuttavia, un numero crescente di prove indica che anche il cervelletto è coinvolto nelle emozioni. La prima prova del coinvolgimento cerebellare nelle emozioni venne dal lavoro di Robert G. Heath durante i primi anni Cinquanta. Sebbene il suo lavoro iniziale riguardasse prevalentemente la stimolazione elettrica del setto, iniziò poi la ricerca sulla stimolazione del cervelletto, pensando che potesse fornire un migliore accesso ai circuiti emotivi del cervello. Diversi studi sui pacemaker cerebellari di Heath hanno effettivamente dimostrato effetti positivi sull'umore e sulla personalità in pazienti con malattie psichiatriche dopo la stimolazione elettrica del cervelletto. Inoltre, Schmahmann e Sherman hanno fornito supporto clinico al ruolo del cervelletto e in particolare del verme nella regolazione delle emozioni e dell'umore. Dato il suo ruolo modulatore sull'emozione, il verme cerebellare della linea mediana insieme al nucleo fastigiale e al lobo flocculonodulare sono stati designati come cervelletto limbico (Schutter e van Honk 2005). Inoltre, ulteriori prove del coinvolgimento del cervelletto nella schizofrenia sono state supportate da dati di imaging genetico, strutturale e funzionale (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) nonché dall'evidenza clinica (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). Ad esempio, in un modello animale per la schizofrenia utilizzando l'infezione prenatale di topi con virus dell'influenza umana, l'animale ha sviluppato cambiamenti comportamentali simili a quelli della schizofrenia ed è stato associato a un'espressione alterata dei geni cerebellari (Fatemi et al., 2008). Alcuni studi hanno riportato volumi cerebellari bilaterali più piccoli rispetto ai controlli nei pazienti con schizofrenia al primo episodio (Bottmer et al., 2005). Uno dei primi studi a dimostrare l'importanza di un circuito cerebellare disfunzionale nella schizofrenia è stato uno studio di tomografia ad emissione di positroni (PET) (Andreasen et al., 1996). Gli autori hanno esaminato le prestazioni della memoria nei pazienti affetti da schizofrenia e le hanno correlate al flusso sanguigno nel percorso cerebello-talamo-corticale. Hanno usato due compiti per la memoria, vale a dire uno facile e uno relativamente difficile. Mentre i pazienti con schizofrenia hanno mostrato prestazioni normali nel compito di memoria facile da praticare, hanno già dimostrato una diminuzione del flusso sanguigno nel percorso cerebello-talamo-corticale. Al contrario, nel compito di memoria relativamente più difficile, i pazienti con schizofrenia hanno ottenuto risultati peggiori rispetto ai controlli sani e hanno mostrato un flusso sanguigno frontale e cerebellare significativamente ridotto (Andreasen et al., 1996).

Coerente con la presunta interruzione del percorso cerebellotalamo-corticale nella schizofrenia è la prova di due studi spettroscopici di risonanza magnetica protonica (HMRS). Livelli più bassi di N-acetilaspartato (NAA), un marker per la densità e la vitalità dei neuroni, sono stati trovati nel talamo e nel verme cerebellare (Deicken et al., 2001) in pazienti con schizofrenia. In linea con questi risultati, sono stati trovati anche livelli più bassi di NAA nel verme e nella corteccia cerebellare (Ende et al., 2005) così come nella regione mediodorsale del talamo (Ende et al., 2001). Inoltre, il cattivo funzionamento esecutivo nei pazienti con schizofrenia era associato a riduzioni volumetriche nella rete cerebello-talamo-corticale (Rusch et al., 2007). Inoltre, uno studio di imaging del tensore di diffusione (DTI) ha dimostrato che i pazienti con schizofrenia mostrano un'anomalia nella connettività tra cervelletto e talamo con possibile differenza tra il cervelletto destro e sinistro (Magnota et al., 2008). Indagare la connettività tra il cervelletto e il talamo nella schizofrenia utilizzando la trattografia del tensore di diffusione: uno studio pilota). Un altro studio DTI ha rilevato una disorganizzazione neuronale nel peduncolo superiore con disorganizzazione neuronale associata a scarse prestazioni cognitive (Okugawa et al., 2006). Infine, l'attività del cervelletto destro e sinistro potrebbe non essere la stessa. Ad esempio, la compromissione della memoria di lavoro nella schizofrenia è associata a sovra e sotto attivazione lungo il percorso cerebellotalamo-corticale con sotto attivazione del DLPFC sinistro e del cervelletto destro e sovra attivazione del cervelletto sinistro (Mendrek et al., 2005).

Ad oggi, il coinvolgimento cerebellare nella schizofrenia rimane oggetto di studio in corso. È stato dimostrato che le menomazioni motorie nella schizofrenia sono correlate al malfunzionamento cerebellare. Diversi studi riportano che il cervelletto è effettivamente coinvolto nelle funzioni cognitive (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) e affettive (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) menomazioni. Questo studio mira a chiarire il ruolo del cervelletto nello sviluppo di sintomi negativi attraverso la sua regolazione dell'inibizione corticale, l'attivazione della regione settale con reciproca inattivazione dell'ippocampo e l'attivazione di RAS.

Disegno sperimentale e metodi/procedure

1. rTMS sul verme del cervelletto
2. 5 sessioni/settimana per 1 settimana
3. Randomizzazione come spiegato di seguito.

I pazienti verranno assegnati in modo casuale al protocollo di trattamento target del cervelletto mediale ad alta o bassa frequenza. Ogni gruppo verrà quindi inserito in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato da sham, con progettazione parallela che consiste in tre fasi principali: (1) esame di test psichiatrico e psicometrico di base; (2) 5 trattamenti rTMS, in doppio cieco, in 5 sessioni di trattamento/settimana con rTMS attiva o fittizia per un periodo di 1 settimana; e (3) un periodo di follow-up di 3 settimane. I pazienti verranno quindi riassegnati all'altro braccio di frequenza (alto o basso) dello studio. Il protocollo verrà quindi ripetuto. I pazienti e gli investigatori, ad eccezione dell'investigatore che ha applicato rTMS, saranno accecati dal braccio di trattamento.