Лечение рефрактерной шизофрении с помощью рТМС

Предыстория и значение

В нейропсихологических и визуализирующих исследованиях появляется все больше данных о том, что функция мозжечка имеет отношение не только к координации движений, но в равной степени к познанию и поведению (Rapoport et al., 2000). Избирательная модуляция мозжечково-таламокортикальных путей, в свою очередь, считается дополнительным средством модуляции корковой функции. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) может локально модулировать корковую возбудимость у находящихся в сознании субъектов. Известно, что поезда с низкой частотой (например, 1 Гц) подавляют возбудимость коры (Chen et al., 1997), тогда как при использовании частот выше 5 Гц возникает облегчение (Berardelli et al., 1998). В отношении rTMS мозжечка было описано значительное влияние на когнитивную функцию (Oliveri et al., 2007).

Мозжечок — очень хороший кандидат на роль генератора внутрикоркового торможения; его стимуляция может модулировать корковое торможение. Инвазивные исследования Роберта Хита из Тулейнского университета показали, что мозжечок тесно связан с двумя структурами в основе предполагаемой аномальной схемы при шизофрении: ядрами перегородки и гиппокампом (HC). Согласно его теории и выводам, ядра перегородки участвуют в регуляции положительного настроения, удовольствия. Возбуждение НС коррелировало с негативным аффектом и грустью (Heath et al, 1980). Стимуляция фастигиального ядра и червя мозжечка способствовала срабатыванию ядер перегородки и ингибированию НС. Другой компонент того, что Хит назвал «аверсивной системой», миндалевидное тело, также был заторможен. Эта центральная роль мозжечка в этой цепи аналогична его роли в «сглаживании» потока движений. При рассмотрении эмоций и познания мозжечок выполняет сглаживающую функцию. Помимо прямых моносинаптических связей между этими участками имеются данные о том, что глубокие ядра мозжечка связаны с теменной корой, височной корой, а также поясной извилиной. Все эти области имеют лимбическую функцию. Мозжечок также напрямую связан с ретикулярной активирующей системой среднего мозга (РАС). Эта область отвечает за уровни сознания и возбуждения. Потенцируя активацию РАС, исследователи могут увеличить сниженный уровень возбуждения, который у многих больных шизофренией сродни психомоторной заторможенности и мутизму (кататоническому). Эфференты срединных глубоких ядер мозжечка прослеживаются до гипоталамуса, центральных ядер таламуса, которые также являются ассоциативными (когнитивными) и лимбическими по функции. Голубое пятно и черная субстанция в стволе головного мозга также моносинаптически связаны с мозжечком.

Мозжечок связан с таламусом и моторной корой (лобной корой) посредством мозжечково-таламо-кортикального пути. И, как указано выше, он также связан с огромным количеством лимбических структур, что делает его хорошим выбором для модуляции аномальной активности в этих структурах.

Клетки Пуркинье, выходные нейроны коры мозжечка, уменьшают возбуждение от глубоких ядер мозжечка через вентролатеральный таламус к тормозным нейронам в моторной коре. Активация клеток Пуркинье подавляет таламический импульс к интракортикальным тормозным нейронам, следовательно, снижает активность интракортикальных ингибирующих интернейронов и снижает SICI и CSP. С другой стороны, ожидается, что ингибирование клеток Пуркинье будет иметь противоположный эффект и высвободит таламус из-под тормозного контроля, усилит таламическое стремление стимулировать тормозные интернейроны, что может быть продемонстрировано увеличением SICI и CSP. Действительно, применение тормозной rTMS с частотой 1 Гц приводило к увеличению SICI (Langguth et al., 2008).

Срединные глубокие ядра мозжечка, те, которые анатомически и филогенетически связаны с червем, также посылают коллатерали в ретикулярную активирующую систему (РАС) ствола головного мозга. Увеличивая возбуждение (Glu) в РАС, субъект будет испытывать повышенное внимание и связь с окружающей средой.

На протяжении десятилетий считалось, что мозжечок в основном участвует в двигательных и когнитивных операциях. Однако в последнее время появляется все больше данных, указывающих на то, что мозжечок также участвует в формировании эмоций. Первые доказательства участия мозжечка в эмоциях были получены в работе Роберта Г. Хита в начале пятидесятых годов. Хотя его первоначальная работа в основном включала электрическую стимуляцию перегородки, затем он начал исследования по стимуляции мозжечка, думая, что это может обеспечить лучший доступ к эмоциональным схемам мозга. Несколько исследований мозжечковых кардиостимуляторов, проведенных Хитом, действительно продемонстрировали положительное влияние на настроение и личность пациентов с психическими заболеваниями после электрической стимуляции мозжечка. Более того, Schmahmann и Sherman предоставили клиническую поддержку роли мозжечка и особенно червя в регуляции эмоций и настроения. Учитывая его модулирующую роль в отношении эмоций, червь мозжечка по средней линии вместе с фастигиальным ядром и клочково-узелковой долей был назван лимбическим мозжечком (Schutter and van Honk 2005). Кроме того, дополнительные доказательства участия мозжечка в развитии шизофрении были подтверждены генетическими, структурными и функциональными визуализирующими данными (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007). ), а также по клиническим данным (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). Например, в животной модели шизофрении с использованием пренатального заражения мышей вирусом гриппа человека у животного развились поведенческие изменения, сходные с таковыми при шизофрении, и это было связано с измененной экспрессией мозжечковых генов (Fatemi et al., 2008). В некоторых исследованиях сообщалось о меньших двусторонних объемах мозжечка по сравнению с контрольной группой у пациентов с первым эпизодом шизофрении (Bottmer et al., 2005). Одним из первых исследований, продемонстрировавших важность дисфункции мозжечковой цепи при шизофрении, было исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (Andreasen et al., 1996). Авторы исследовали показатели памяти у больных шизофренией и соотнесли их с кровотоком в мозжечково-таламо-кортикальном пути. Они использовали два задания на запоминание, а именно легкое и относительно сложное. В то время как пациенты с шизофренией демонстрировали нормальную производительность при легком выполнении задачи на память, они уже продемонстрировали снижение кровотока в мозжечково-таламо-кортикальном пути. Напротив, в относительно более сложной задаче на память больные шизофренией справились хуже, чем здоровые люди из контрольной группы, и продемонстрировали значительно сниженный лобный и мозжечковый кровоток (Andreasen et al., 1996).

Предполагаемое нарушение мозжечково-таламо-кортикального пути при шизофрении согласуется с данными двух протонных магнитно-резонансных спектроскопических исследований (HMRS). Более низкие уровни N-ацетиласпартата (NAA), маркера плотности и жизнеспособности нейронов, были обнаружены в таламусе и черве мозжечка (Deicken et al., 2001) у пациентов с шизофренией. В соответствии с этими выводами также были обнаружены более низкие уровни NAA в червях и коре мозжечка (Ende et al., 2005), а также в медиодорсальной области таламуса (Ende et al., 2001). Кроме того, плохое исполнительное функционирование у больных шизофренией было связано с уменьшением объема в мозжечково-таламо-кортикальной сети (Rusch et al., 2007). Кроме того, исследование с помощью диффузионно-тензорной визуализации (DTI) показало, что у пациентов с шизофренией наблюдается нарушение связи между мозжечком и таламусом с возможной разницей между правым и левым мозжечком (Magnota et al., 2008). Изучение связи между мозжечком и таламусом при шизофрении с использованием диффузионно-тензорной трактографии: экспериментальное исследование). Другое исследование DTI обнаружило дезорганизацию нейронов в верхней ножке, при этом дезорганизация нейронов связана с плохой когнитивной функцией (Okugawa et al., 2006). Наконец, активность правого и левого мозжечка может быть неодинаковой. Например, нарушение рабочей памяти при шизофрении связано с чрезмерной и недостаточной активацией вдоль мозжечково-таламо-кортикального пути с недостаточной активацией левой ДЛПФК и правого мозжечка и гиперактивацией левого мозжечка (Mendrek et al., 2005).

На сегодняшний день вовлечение мозжечка при шизофрении остается предметом продолжающихся исследований. Показано, что двигательные нарушения при шизофрении связаны с мозжечковой недостаточностью. В нескольких исследованиях сообщается, что мозжечок действительно участвует в когнитивных (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) и аффективных (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) нарушения. Это исследование направлено на выяснение роли мозжечка в развитии негативной симптоматики посредством его регуляции коркового торможения, активации септальной области с реципрокной инактивацией гиппокампа и активации РАС.

План эксперимента и методы/процедуры

1. рТМС над червем мозжечка
2. 5 занятий в неделю в течение 1 недели
3. Рандомизация, как описано ниже.

Пациенты будут случайным образом распределены либо по высокочастотному, либо по низкочастотному протоколу лечения медиальной мишени мозжечка. Затем каждая группа будет включена в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с параллельным дизайном, состоящее из трех основных фаз: (1) базовое психиатрическое и психометрическое тестирование; (2) 5 процедур рТМС, двойной слепой метод, по 5 лечебных сеансов в неделю с активной или фиктивной рТМС в течение 1 недели; и (3) последующий период 3 недели. Затем пациенты будут переведены в другую группу частоты (высокую или низкую) исследования. Затем протокол повторяется. Пациенты и исследователи, за исключением исследователя, применявшего рТМС, не будут знать группу лечения.