Behandling av ildfast schizofreni med rTMS

Bakgrunn og betydning

Det er økende bevis fra nevropsykologiske studier og avbildningsstudier på at cerebellar funksjon er relevant ikke bare for motorisk koordinasjon, men like mye for kognisjon og atferd (Rapoport et al., 2000). Selektiv modulering av cerebello-thalamokortikale veier antas på sin side å gi en ekstra måte å modulere kortikal funksjon. Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) kan modulere kortikal eksitabilitet fokalt hos bevisste personer. Tog med langsom frekvens (dvs. 1 Hz) er kjent for å undertrykke kortikal eksitabilitet (Chen et al., 1997), mens tilrettelegging skjer hvis frekvenser høyere enn 5 Hz brukes (Berardelli et al., 1998). Med hensyn til rTMS i lillehjernen er en stor innvirkning på kognitiv funksjon (Oliveri et al., 2007) beskrevet.

Lillehjernen er en meget god kandidat til å være generator for intrakortikal hemming; dens stimulering kan modulere den kortikale inhiberingen. Invasive studier av Robert Heath ved Tulane University avslørte at lillehjernen er sterkt knyttet til 2 strukturer i kjernen av det foreslåtte unormale kretsløpet ved schizofreni, septalkjernene og hippocampus (HC). I følge hans teori og funn er septalkjernene involvert i positiv humørregulering, nytelse. Avfyringen av HC var korrelert med negativ påvirkning og tristhet (Heath et al, 1980). Ved å stimulere den fastigiale kjernen og vermis i lillehjernen, ble septumkjernene lettet til å brenne og HC ble hemmet. Den andre komponenten av det Heath omtalte som det "aversive systemet", amygdalaen, ble også hemmet. Denne sentrale rollen til lillehjernen i denne kretsen er analog med dens rolle i å "utjevne" flyten av bevegelser. Når man vurderer følelser og kognisjon, har lillehjernen en utjevningsfunksjon. Bortsett fra direkte monosynaptiske forbindelser mellom disse stedene, er det bevis på at de dype cerebellarkjernene er koblet til parietal cortex, temporal cortex, så vel som cingulate gyrus. Dette er alle områder som har limbisk funksjon. Lillehjernen er også direkte koblet til midbrain reticular activating system (RAS). Denne regionen er ansvarlig for nivåer av bevissthet og opphisselse. Ved å potensere aktiveringen av RAS, kan etterforskerne øke det reduserte nivået av opphisselse, som hos mange schizofrenipasienter er beslektet med psykomotorisk retardasjon og mutisme (katatonisk). Midtlinje dype cerebellare kjerner efferenter har blitt sporet til hypothalamus, sentrale kjerner i thalamus, som også er assosiative (kognitive) og limbiske i funksjon. Locus Ceruleus og substantia nigra, i hjernestammen er også monosynaptisk forbundet med lillehjernen.

Lillehjernen er koblet til thalamus og motorisk cortex (frontal cortex) gjennom cerebello-thalamo-cortical pathway. Og som nevnt ovenfor er den også koblet til et stort utvalg limbiske strukturer, noe som gjør det til et godt valg å bruke for å modulere unormal aktivitet i disse strukturene.

Purkinje-celler, utgangsnevronene til cerebellar cortex reduserer den eksitatoriske driften fra de dype cerebellarkjernene via den ventrolaterale thalamus til hemmende nevroner i den motoriske cortex. Aktivering av Purkinje-celler vil hemme thalamusdriften til intrakortikale hemmende nevroner, og reduserer derfor den intrakortikale inhiberende interneuronaktiviteten og reduserer SICI og CSP. På den annen side forventes hemming av Purkinje cerebellare celler å ha motsatt effekt og frigjøre thalamus fra hemmende kontroll, øke thalamus-driften for å stimulere de hemmende interneuronene, noe som kan demonstreres ved økning i SICI og CSP Faktisk, ved å bruke hemmende rTMS ved frekvens på 1 Hz resulterte i økning i SICI (Langguth et al., 2008).

Midtlinjens dype cerebellarkjerner, de som er anatomisk og fylogenetisk relatert til vermis, sender også sikkerheter til det retikulære aktiverende systemet (RAS) i hjernestammen. Ved å øke den eksitatoriske (Glu) driften på RAS, vil forsøkspersonen oppleve økt bevissthet og tilknytning til omgivelsene.

I flere tiår har lillehjernen vært antatt å være hovedsakelig involvert i motorisk ytelse og kognitive operasjoner. Nylig tyder imidlertid en voksende mengde bevis på at lillehjernen også er involvert i følelser. De første bevisene for cerebellar involvering i følelser kom fra arbeidet til Robert G. Heath på begynnelsen av femtitallet. Selv om hans første arbeid hovedsakelig involverte elektrisk stimulering av skilleveggen, begynte han å forske på stimulering av lillehjernen, og tenkte at det kunne gi en bedre tilgang til hjernens emosjonelle kretsløp. Flere cerebellar pacemakerstudier av Heath viste faktisk positive effekter på humør og personlighet hos pasienter med psykiatrisk sykdom etter elektrisk stimulering av lillehjernen. Dessuten ga Schmahmann og Sherman klinisk støtte for rollen til lillehjernen og spesielt vermis i reguleringen av følelser og humør. Gitt sin modulerende rolle på følelser, har midtlinjen cerebellar vermis sammen med den fastigiale kjernen og den flokkulonodulære lappen blitt betegnet som limbisk cerebellum (Schutter og van Honk 2005). Videre ble ytterligere bevis for involvering av lillehjernen i schizofreni støttet av genetiske, strukturelle og funksjonelle bildedata (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) så vel som av klinisk bevis (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambaly et al., 2006). For eksempel, i en dyremodell for schizofreni ved bruk av prenatal infeksjon av mus med humant influensavirus, utviklet dyret atferdsendringer som ligner på schizofreni og ble assosiert med endret uttrykk for cerebellare gener (Fatemi et al., 2008). Noen studier rapporterte mindre bilaterale cerebellare volumer sammenlignet med kontroller hos pasienter med schizofreni i første episode (Bottmer et al., 2005). En av de første studiene som demonstrerte viktigheten av et dysfunksjonelt cerebellært kretsløp ved schizofreni var en positronemisjonstomografi (PET)-studie (Andreasen et al., 1996). Forfatterne undersøkte hukommelsesytelse hos schizofrenipasienter og korrelerte det med blodstrøm i cerebello-thalamo-kortikal bane. De brukte to oppgaver for hukommelsen, nemlig en enkel og en relativt vanskelig. Mens pasienter med schizofreni viste normal ytelse på den lett øvede hukommelsesoppgaven, viste de allerede redusert blodstrøm i cerebello-thalamo-kortikale banen. Derimot, i den relativt vanskeligere hukommelsesoppgaven, presterte schizofrenipasienter dårligere enn friske kontroller og viste betydelig redusert frontal og cerebellar blodstrøm (Andreasen et al., 1996).

I samsvar med den antatte forstyrrelsen av cerebellothalamocortical pathway i schizofreni er bevis fra to proton magnetic resonance spectroscopic imaging (HMRS) studier. Lavere nivåer av N-acetylaspartat (NAA), en markør for nevrontetthet og levedyktighet, ble funnet i thalamus og cerebellar vermis (Deicken et al., 2001) hos pasienter med schizofreni. I tråd med disse funnene er det også funnet lavere NAA-nivåer i vermis og cerebellar cortex (Ende et al., 2005) så vel som i mediodorsal regionen av thalamus (Ende et al., 2001). I tillegg var dårlig eksekutiv funksjon hos pasienter med schizofreni assosiert med volumetriske reduksjoner i cerebello-thalamo-kortikale nettverket (Rusch et al., 2007). Dessuten har en diffusjonstensor imaging-studie (DTI) vist at pasienter med schizofreni viser abnormitet i forbindelsen mellom cerebellum og thalamus med mulig forskjell mellom høyre og venstre cerebellum (Magnota et al., 2008). Undersøkelse av forbindelse mellom lillehjernen og thalamus ved schizofreni ved bruk av diffusjonstensortraktografi: En pilotstudie). En annen DTI-studie fant nevronal desorganisering i den overordnede pedunkelen med nevronal desorganisering assosiert med dårlig kognitiv ytelse (Okugawa et al., 2006). Til slutt kan aktiviteten til høyre og venstre lillehjernen ikke være den samme. For eksempel er nedsatt arbeidsminne ved schizofreni assosiert med over- og underaktivering langs den cerebellothalamocorticale banen med underaktivering av venstre DLPFC og høyre cerebellum og overaktivering av venstre cerebellum (Mendrek et al., 2005).

Til dags dato er cerebellar involvering i schizofreni fortsatt et emne for pågående studier. Det ble vist at motoriske svekkelser ved schizofreni er relatert til cerebellar funksjonsfeil. Flere studier rapporterer at lillehjernen faktisk er involvert i kognitiv (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) og affektiv (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) nedskrivninger. Denne studien tar sikte på å klargjøre rollen til lillehjernen i utviklingen av negative symptomer gjennom dens regulering av kortikal inhibering, aktivering av septalregionen med gjensidig inaktivering av hippocampus og RAS-aktivering.

Eksperimentell design og metoder/prosedyrer

1. rTMS over vermis av lillehjernen
2. 5 økter/uke i 1 uke
3. Randomisering som forklart nedenfor.

Pasienter vil bli tilfeldig tildelt enten høy- eller lavfrekvent Medial Cerebellum Target Treatment-protokoll. Hver gruppe vil deretter gå inn i en randomisert, dobbeltblind, sham-kontrollert, parallelldesignet klinisk studie som består av tre hovedfaser: (1) Baseline psykiatrisk og psykometrisk testing eksamen; (2) 5 rTMS-behandlinger, dobbeltblinde, i 5 behandlingsøkter/uke med aktiv eller sham-rTMS i over en periode på 1 uke; og (3) en oppfølgingsperiode på 3 uker. Pasientene vil deretter bli overført til den andre frekvensarmen (enten høy eller lav) i studien. Protokollen vil deretter bli gjentatt. Pasienter og etterforskere, unntatt etterforskeren som brukte rTMS, vil bli blindet for behandlingsarmen.