Tűzálló skizofrénia kezelése rTMS-sel

Háttér és jelentősége

A neuropszichológiai és képalkotó vizsgálatok egyre több bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a kisagyi funkció nemcsak a motoros koordináció szempontjából releváns, hanem a megismerés és a viselkedés szempontjából is (Rapoport et al., 2000). A cerebello-thalamocorticalis pályák szelektív modulálása viszont úgy vélik, hogy további eszközt jelent a kérgi funkció modulálására. Az ismétlődő koponyán keresztüli mágneses stimuláció (rTMS) tudatos alanyokban fokálisan módosíthatja a kérgi ingerlékenységet. A lassú frekvenciájú (azaz 1 Hz-es) vonatokról ismert, hogy elnyomják a kortikális ingerlékenységet (Chen és mtsai, 1997), míg a facilitáció akkor következik be, ha 5 Hz-nél magasabb frekvenciákat használnak (Berardelli és mtsai, 1998). A kisagy rTMS-ével kapcsolatban a kognitív funkciókra gyakorolt ​​jelentős hatást írtak le (Oliveri et al., 2007).

A kisagy nagyon jó jelölt az intrakortikális gátlás generátoraként; stimulációja módosíthatja a kortikális gátlást. Robert Heath, a Tulane Egyetemen végzett invazív tanulmányai kimutatták, hogy a kisagy erősen kapcsolódik a skizofrénia javasolt abnormális áramkörének magjában lévő két struktúrához, a septális magokhoz és a hippocampushoz (HC). Elmélete és megállapításai szerint a septummagok a pozitív hangulatszabályozásban, az élvezetben vesznek részt. A HC kirúgása korrelált a negatív hatással és a szomorúsággal (Heath et al, 1980). A kisagy fastigialis magjának és vermisének stimulálásával a septális magok tüzelését elősegítették, és a HC gátolt. A Heath által "averzív rendszerként" emlegetett másik összetevő, az amygdala szintén gátolt volt. A kisagynak ez a központi szerepe ebben az áramkörben analóg a mozgások áramlását "kisimító" szerepével. Amikor az érzelmeket és a megismerést vesszük figyelembe, a kisagynak simító funkciója van. Eltekintve az ezen helyek közötti közvetlen monoszinaptikus kapcsolatoktól, bizonyíték van arra, hogy a mélyagyi magok a parietális kéreghez, a temporális kéreghez, valamint a gyrus cingulárishoz kapcsolódnak. Ezek mind olyan területek, amelyek limbikus funkcióval rendelkeznek. A kisagy közvetlenül kapcsolódik a középagy retikuláris aktiváló rendszeréhez (RAS). Ez a régió felelős a tudatosság és az izgalom szintjéért. A RAS aktiválásának potencírozásával a kutatók növelhetik az izgatottság csökkenését, amely sok skizofrén betegnél a pszichomotoros retardációhoz és mutizmushoz (kataton) hasonlít. A középvonali mélyagyi magvak efferenseit a hipotalamuszra, a talamusz központi magjaira vezették vissza, amelyek szintén asszociatív (kognitív) és limbikus funkciójúak. Az agytörzsben található Locus Ceruleus és a substantia nigra szintén monoszinaptikusan kapcsolódik a kisagyhoz.

A kisagy a thalamushoz és a motoros kéreghez (frontális kéreg) a cerebello-thalamo-cortical útvonalon keresztül kapcsolódik. És amint fentebb említettük, limbikus struktúrák széles skálájához is kapcsolódik, így jó választás lehet az abnormális aktivitás modulálására ezekben a struktúrákban.

A Purkinje sejtek, a cerebelláris kéreg kimeneti neuronjai csökkentik a mélyagyi magokból a ventrolateralis thalamuson keresztül a motoros kéreg gátló neuronjai felé irányuló serkentő hajtóerőt. A Purkinje sejtek aktiválása gátolja az intrakortikális gátló neuronok felé irányuló thalamicus drive-ot, ezáltal csökkenti az intrakortikális gátló interneuron aktivitást és csökkenti a SICI és a CSP szintjét. Másrészt a Purkinje kisagysejtek gátlása várhatóan ellentétes hatást fejt ki, és felszabadítja a thalamust a gátló kontroll alól, növeli a thalamus késztetést a gátló interneuronok stimulálására, ami a SICI és a CSP növekedésével igazolható. Valójában a gátló rTMS gyakori alkalmazása 1 Hz-es frekvencia a SICI növekedését eredményezte (Langguth et al., 2008).

A középvonali mélyagyi magok, amelyek anatómiailag és filogenetikailag rokonok a vermisszel, szintén biztosítékokat küldenek az agytörzs reticularis aktiváló rendszerébe (RAS). A RAS gerjesztő (Glu) hajtóerejének növelésével az alany fokozott tudatosságot és a környezetéhez való kapcsolódást tapasztalja meg.

Évtizedek óta úgy gondolták, hogy a kisagy túlnyomórészt a motoros teljesítményben és a kognitív műveletekben vesz részt. Az utóbbi időben azonban egyre több bizonyíték utal arra, hogy a kisagy is részt vesz az érzelmekben. Az első bizonyíték arra, hogy a kisagyok részt vesznek az érzelmekben, Robert G. Heath munkáiból származott az ötvenes évek elején. Bár kezdeti munkája túlnyomórészt a septum elektromos stimulálásával foglalkozott, ezután elkezdett kutatni a kisagy stimulálásával kapcsolatban, arra gondolva, hogy ez jobb belépést biztosíthat az agy érzelmi áramkörébe. Heath számos cerebelláris pacemaker-vizsgálata valóban pozitív hatást mutatott a hangulatra és a személyiségre pszichiátriai betegségben szenvedő betegeknél a kisagy elektromos stimulációja után. Ezenkívül Schmahmann és Sherman klinikai támogatást nyújtott a kisagy és különösen a vermis szerepéhez az érzelmek és a hangulat szabályozásában. Tekintettel az érzelmekre gyakorolt ​​moduláló szerepére, a középvonali kisagy vermisét a gyorsagyi maggal és a flocculonodularis lebenyvel együtt limbikus kisagynak nevezték el (Schutter és van Honk 2005). Ezenkívül a kisagy skizofréniában való részvételére vonatkozó további bizonyítékokat genetikai, szerkezeti és funkcionális képalkotó adatok is alátámasztották (Sandyk és mtsai, 1991; Nopoulos és mtsai, 1999; Ichimiya és mtsai, 2001; Varnas és mtsai, 2007). ), valamint klinikai bizonyítékok (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally és mtsai, 2006). Például a skizofrénia állatmodelljében egerek születés előtti humán influenzavírussal való fertőzését alkalmazva az állat a skizofréniához hasonló viselkedési változásokat mutatott ki, és a kisagyi gének megváltozott expressziójával társult (Fatemi és mtsai, 2008). Egyes tanulmányok kisebb bilaterális kisagytérfogatról számoltak be a kontrollokhoz képest az első epizód skizofréniás betegekben (Bottmer et al., 2005). Az egyik első olyan tanulmány, amely bebizonyította a diszfunkcionális kisagyi áramkör fontosságát skizofréniában, egy pozitronemissziós tomográfia (PET) volt (Andreasen és mtsai, 1996). A szerzők megvizsgálták a skizofrénia betegek memóriateljesítményét, és összefüggésbe hozták azt a cerebello-thalamo-corticalis útvonal véráramlásával. Két feladatot használtak a memóriára, egy könnyű és egy viszonylag nehéz feladatot. Míg a skizofrén betegek normális teljesítményt mutattak a könnyen gyakorolható memóriafeladat során, addig a cerebello-thalamo-corticalis útvonalon már csökkent véráramlást mutattak. Ezzel szemben a relatíve nehezebb memóriafeladatban a skizofrén betegek rosszabbul teljesítettek, mint az egészséges kontrollok, és jelentősen csökkent frontális és kisagyi véráramlást mutattak (Andreasen et al., 1996).

A skizofréniában a cerebellothalamocorticalis útvonal feltételezett zavarával összhangban két proton mágneses rezonancia spektroszkópiai képalkotás (HMRS) vizsgálat bizonyítéka. Az N-acetil-aszpartát (NAA), a neuronsűrűség és az életképesség markere alacsonyabb szintjét találták a talamuszban és a kisagyi vermisben (Deicken és mtsai, 2001) skizofrén betegekben. Ezekkel a megállapításokkal összhangban alacsonyabb NAA-szintet találtak a vermisben és a kisagykéregben (Ende et al., 2005), valamint a thalamus mediodorsalis régiójában (Ende et al., 2001). Ezenkívül a szkizofréniában szenvedő betegek rossz végrehajtói működése a cerebello-thalamo-corticalis hálózat térfogati csökkenésével járt (Rusch et al., 2007). Ezenkívül egy diffúziós tenzoros képalkotó (DTI) vizsgálat kimutatta, hogy a skizofréniában szenvedő betegek a kisagy és a thalamus közötti kapcsolódásban rendellenességeket mutatnak, és lehetséges eltérés a jobb és bal kisagy között (Magnota et al., 2008). A kisagy és a talamusz kapcsolatának vizsgálata skizofréniában diffúziós tenzortraktográfiával: kísérleti tanulmány). Egy másik DTI-tanulmány azt találta, hogy a neuronok dezorganizációja a felső kocsányban, az idegi dezorganizáció pedig rossz kognitív teljesítménnyel járt (Okugawa és mtsai, 2006). Végül, a jobb és a bal kisagy aktivitása nem feltétlenül azonos. Például a munkamemória károsodása skizofrénia esetén a cerebellothalamocorticalis útvonal túl- és alulaktiválásával jár, a bal DLPFC és a jobb kisagy alulaktiválásával, valamint a bal kisagy túlzott aktiválásával (Mendrek és mtsai, 2005).

A mai napig a kisagy skizofréniában való érintettsége továbbra is folyamatos kutatás tárgya. Kimutatták, hogy a skizofréniában a motoros károsodások a kisagy működési zavaraihoz kapcsolódnak. Számos tanulmány számol be arról, hogy a kisagy valóban részt vesz a kognitív (Eyler és mtsai, 2004; Aasen és mtsai, 2005; Kiehl és mtsai, 2005) és az affektív (Paradiso et al., 2003; Takahashi és mtsai, 2004; Stip et al., 2005) károsodások. A tanulmány célja a kisagy szerepének tisztázása a negatív tünetek kialakulásában a kérgi gátlás szabályozása, a septum régió aktiválása a hippocampus kölcsönös inaktiválásával és a RAS aktiválása révén.

Kísérleti tervezés és módszerek/eljárások

1. rTMS a kisagy vermise fölött
2. 5 alkalom/hét 1 hétig
3. Randomizálás az alábbiak szerint.

A betegek véletlenszerűen kerülnek besorolásra a magas vagy alacsony frekvenciájú mediális kisagy célkezelési protokollba. Ezután mindegyik csoport részt vesz egy randomizált, kettős vak, színlelt, kontrollált, párhuzamos tervezésű klinikai vizsgálatban, amely három fő fázisból áll: (1) Kiindulási pszichiátriai és pszichometriai tesztelési vizsga; (2) 5 rTMS kezelés, kettős vak, heti 5 kezelési alkalomban aktív vagy színlelt rTMS-sel 1 héten keresztül; és (3) 3 hetes követési időszak. Ezután a betegeket átsorolják a vizsgálat másik frekvenciájú (magas vagy alacsony) karjába. Ezután a protokoll megismétlődik. A betegek és a vizsgálók, kivéve az rTMS-t alkalmazó vizsgálót, vakok lesznek a kezelő karra.