RTMSによる難治性統合失調症の治療

背景と意義

神経心理学的および画像研究から、小脳機能が運動協調だけでなく、認知および行動にも同様に関連しているという証拠が増えています (Rapoport et al., 2000)。 次に、小脳視床皮質経路の選択的調節は、皮質機能を調節する追加の手段を提供すると考えられています。 反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は、意識のある被験者の皮質興奮性を局所的に調節できます。 遅い周波数 (つまり、1 Hz) の列車は、皮質の興奮性を抑制することが知られています (Chen et al., 1997)。一方、5 Hz よりも高い周波数を使用すると促進が起こります (Berardelli et al., 1998)。 小脳の rTMS に関しては、認知機能への大きな影響が報告されています (Oliveri et al., 2007)。

小脳は、皮質内抑制の発生源として非常に優れた候補です。その刺激は、皮質抑制を調節できます。 チューレーン大学のロバート・ヒースによる侵襲的研究により、小脳は、統合失調症で提案されている異常な回路の中心にある 2 つの構造、中隔核および海馬 (HC) に強く関連していることが明らかになりました。 彼の理論と発見によると、中隔核はポジティブな気分調節、喜びに関与しています。 HC の発火は、否定的な感情や悲しみと相関していました (Heath et al, 1980)。 小脳の前頭核と虫部を刺激することにより、中隔核の発火が促進され、HCが抑制されました。 ヒースが「嫌悪システム」と呼んだもののもう 1 つの構成要素である扁桃体も抑制されました。 この回路における小脳のこの中心的な役割は、動きの流れを「滑らかにする」役割に似ています。 感情や認知を考えると、小脳には平滑化機能があります。 これらの部位間の直接的な単シナプス接続は別として、深部小脳核が頭頂皮質、側頭皮質、および帯状回に接続されているという証拠があります。 これらはすべて大脳辺縁系の機能を持つ領域です。 小脳はまた、中脳網様体活性化システム (RAS) に直接接続されています。 この領域は、意識レベルと覚醒に関与しています。 RAS の活性化を増強することにより、研究者たちは、多くの統合失調症患者で精神運動遅滞や無言症 (緊張性) に似ている覚醒レベルの低下を増加させることができます。 正中深部小脳核の遠心性神経は、視床の中心核である視床下部まで追跡されており、これらは機能においても関連 (認知) および大脳辺縁系です。 脳幹の青斑核と黒質も単シナプス的に小脳に接続されています。

小脳は、小脳 - 視床 - 皮質経路を介して視床および運動皮質（前頭皮質）に接続されています。 また、上記のように、大脳辺縁系構造の膨大な配列にも接続されているため、これらの構造の異常な活動を調節するために使用するのに適しています.

小脳皮質の出力ニューロンであるプルキンエ細胞は、深部小脳核から腹外側視床を経由して運動皮質の抑制性ニューロンへの興奮性ドライブを減少させます。 プルキンエ細胞の活性化は、皮質内抑制性ニューロンへの視床ドライブを阻害するため、皮質内抑制性介在ニューロンの活動を減少させ、SICI および CSP を減少させます。 一方、プルキンエ小脳細胞の阻害は反対の効果を持ち、視床を抑制制御から解放し、視床ドライブを増加させて抑制性介在ニューロンを刺激すると予想されます。これは、SICI および CSP の増加によって実証できます。 1 Hz の増加は、SICI の増加をもたらしました (Langguth et al., 2008)。

解剖学的および系統発生的に虫部に関連する正中線深部小脳核も、脳幹の網様体活性化系 (RAS) に側副物質を送ります。 RAS の興奮性 (Glu) ドライブを増加させることにより、対象者は環境への意識とつながりの増加を経験します。

何十年もの間、小脳は主に運動能力と認知機能に関与していると考えられてきました。 しかし、最近では、小脳も感情に関与していることを示す証拠が増えています。 感情への小脳の関与の最初の証拠は、50 年代前半のロバート G. ヒースの研究から得られました。 彼の最初の研究は主に中隔の電気刺激に関するものでしたが、その後、小脳の刺激に関する研究を開始し、それが脳の感情回路へのより良い入り口を提供する可能性があると考えました。 ヒースによるいくつかの小脳ペースメーカー研究は、小脳の電気刺激後の精神病患者の気分と人格にプラスの効果を実際に示しました. さらに、Schmahmann と Sherman は、感情と気分の調節における小脳、特に虫部の役割について臨床的なサポートを提供しました。 感情に対するその調節的役割を考えると、正中線の小脳虫部は、前頭核および毛包結節葉とともに、辺縁系小脳と呼ばれています (Schutter and van Honk 2005)。 さらに、統合失調症における小脳の関与に関する追加の証拠は、遺伝的、構造的、および機能的な画像データによって裏付けられました (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007)。 ）および臨床的証拠による（Deshmukh et al。、2002; Ho et al。、2004; Varambally et al。、2006）。 例えば、ヒトインフルエンザウイルスによるマウスの出生前感染を用いた統合失調症の動物モデルでは、動物は統合失調症と同様の行動変化を発症し、小脳遺伝子の発現変化と関連していた(Fatemi et al., 2008)。 いくつかの研究では、最初のエピソードの統合失調症患者のコントロールと比較して、両側の小脳容積が小さいことが報告されています (Bottmer et al., 2005)。 統合失調症における小脳回路の機能不全の重要性を実証した最初の研究の 1 つは、陽電子放出断層撮影 (PET) 研究でした (Andreasen et al., 1996)。 著者らは、統合失調症患者の記憶能力を調べ、それを小脳 - 視床 - 皮質経路の血流と相関させました。 彼らは記憶のために2つのタスクを使用しました。つまり、簡単なタスクと比較的難しいタスクです。 統合失調症の患者は、簡単に実践できる記憶課題では正常な成績を示しましたが、小脳 - 視床 - 皮質経路の血流が減少していることをすでに示していました。 対照的に、比較的困難な記憶課題では、統合失調症患者は健常対照者より成績が悪く、前頭葉と小脳の血流が著しく低下していた(Andreasen et al., 1996)。

統合失調症における小脳視床皮質経路の想定される混乱と一致するのは、2 つのプロトン磁気共鳴分光画像法 (HMRS) 研究からの証拠です。 統合失調症患者の視床と小脳虫部では、ニューロン密度と生存率のマーカーである N-アセチルアスパラギン酸 (NAA) のレベルが低いことがわかった (Deicken et al., 2001)。 これらの発見に合わせて、虫部と小脳皮質のNAAレベルが低いことも発見されており（Ende et al。、2005）、視床の内側背側領域でも見られました（Ende et al。、2001）。 さらに、統合失調症患者の実行機能の低下は、小脳 - 視床 - 皮質ネットワークの体積減少と関連していた (Rusch et al., 2007)。 さらに、拡散テンソル イメージング (DTI) 研究では、統合失調症患者が小脳と視床の間の接続に異常を示し、左右の小脳に違いがある可能性があることが示されています (Magnota et al., 2008)。 統合失調症における小脳と視床の間の接続性を拡散テンソル ラクトグラフィーを使用して調査する: パイロット研究)。 別の DTI 研究では、神経細胞の解体が認知能力の低下と関連している上脚部の神経細胞の解体を発見しました (Okugawa et al., 2006)。 最後に、右と左の小脳の活動は同じではないかもしれません。 例えば、統合失調症における作業記憶障害は、左 DLPFC と右小脳の活性化不足および左小脳の過剰活性化を伴う、小脳視床皮質経路に沿った過剰および過小活性化に関連しています (Mendrek et al., 2005)。

今日まで、統合失調症における小脳の関与は、進行中の研究の対象のままです。 統合失調症における運動障害は、小脳の機能不全に関連していることが示されました。 いくつかの研究は、小脳が実際に認知 (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) および感情 (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) 障害。 本研究は、大脳皮質抑制、海馬の相互不活性化を伴う中隔領域の活性化、およびRAS活性化の調節を通じて、陰性症状の発症における小脳の役割を明らかにすることを目的としています。

実験計画と方法/手順

1. 小脳虫部上の rTMS
2. 週5回、1週間
3. 以下で説明するランダム化。

患者は、高頻度または低頻度の内側小脳標的治療プロトコルのいずれかにランダムに割り当てられます。 次に、各グループは、次の 3 つの主なフェーズで構成される無作為化、二重盲検、偽対照、並行設計の臨床試験に参加します。 (2) 5 回の rTMS 治療、二重盲検、1 週間以上のアクティブまたは偽の rTMS による週 5 回の治療セッション。 (3) 3週間のフォローアップ期間。 その後、患者は研究の他の頻度 (高または低) アームに再割り当てされます。 その後、プロトコルが繰り返されます。 rTMSを適用した治験責任医師を除く患者と治験責任医師は、治療群を知らされません。