RTMS로 난치성 정신분열병 치료

배경 및 의의

소뇌 기능이 운동 협응뿐만 아니라 인지 및 행동과도 관련이 있다는 신경심리학 및 영상 연구로부터의 증거가 증가하고 있습니다(Rapoport et al., 2000). 차례로 소뇌-시상피질 경로의 선택적인 변조는 피질 기능을 변조하는 추가적인 수단을 제공하는 것으로 여겨집니다. 반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 의식이 있는 대상의 피질 흥분성을 집중적으로 조절할 수 있습니다. 느린 주파수(즉, 1Hz)의 기차는 피질 흥분성을 억제하는 것으로 알려져 있으며(Chen et al., 1997), 5Hz보다 높은 주파수를 사용하면 촉진이 발생합니다(Berardelli et al., 1998). 소뇌의 rTMS와 관련하여 인지 기능에 대한 주요 영향(Oliveri et al., 2007)이 설명되었습니다.

소뇌는 피질내 억제를 생성하는 매우 좋은 후보입니다. 그것의 자극은 피질 억제를 조절할 수 있습니다. Tulane University의 Robert Heath에 의한 침습적 연구는 소뇌가 정신분열증에서 제안된 비정상 회로의 핵심에 있는 2개의 구조인 중격핵과 해마(HC)에 강력하게 연결되어 있음을 밝혔습니다. 그의 이론과 연구 결과에 따르면 중격핵은 긍정적인 기분 조절, 쾌락에 관여합니다. HC의 발사는 부정적인 정서 및 슬픔과 관련이 있었습니다(Heath et al, 1980). 소뇌의 fastigial nucleus와 vermis를 자극함으로써 septal nuclei의 발화를 촉진하고 HC를 억제했습니다. Heath가 "혐오 시스템"이라고 언급한 것의 다른 구성 요소인 편도체도 억제되었습니다. 이 회로에서 소뇌의 중심 역할은 움직임의 흐름을 "완화"하는 역할과 유사합니다. 감정과 인지를 고려할 때 소뇌에는 스무딩 기능이 있습니다. 이 부위 사이의 직접적인 단일 시냅스 연결 외에도 깊은 소뇌 핵이 정수리 피질, 측두 피질 및 대상 이랑에 연결되어 있다는 증거가 있습니다. 이들은 변연계 기능이 있는 모든 영역입니다. 소뇌는 또한 중뇌 망상 활성화 시스템(RAS)에 직접 연결되어 있습니다. 이 영역은 의식 수준과 각성을 담당합니다. RAS의 활성화를 강화함으로써, 연구자는 많은 정신분열증 환자에서 정신운동 지연 및 함구증(긴장성)과 유사한 각성의 감소된 수준을 증가시킬 수 있습니다. 정중선 심부 소뇌 핵 원심성(efferents)은 시상하부, 시상의 중앙 핵으로 추적되었으며, 이는 기능상 연관(인지) 및 변연계이기도 합니다. 뇌간의 Locus Ceruleus와 substantia nigra도 소뇌와 단일 시냅스로 연결되어 있습니다.

소뇌는 소뇌-시상-피질 경로를 통해 시상과 운동피질(전두피질)로 연결된다. 또한 위에서 언급한 바와 같이 변연계 구조의 방대한 배열에도 연결되어 있어 이러한 구조의 비정상적인 활동을 조절하는 데 사용하기에 적합합니다.

소뇌 피질의 출력 뉴런인 Purkinje 세포는 심부 소뇌 핵에서 복외측 시상을 통해 운동 피질의 억제 뉴런으로의 흥분성 드라이브를 감소시킵니다. Purkinje 세포의 활성화는 피질내 억제 뉴런에 대한 시상 구동을 억제하므로 피질내 억제 인터뉴런 활동을 감소시키고 SICI 및 CSP를 감소시킵니다. 한편, Purkinje 소뇌 세포의 억제는 반대 효과를 가질 것으로 예상되며 억제 제어로부터 시상을 해제하고, SICI 및 CSP의 증가에 의해 입증될 수 있는 억제성 중간뉴런을 자극하기 위한 시상 구동을 증가시킨다. 실제로, 주파수에서 억제성 rTMS를 적용 1Hz의 경우 SICI가 증가했습니다(Langguth et al., 2008).

정중선 심부 소뇌 핵(해부학적 및 계통 발생학적으로 충충과 관련됨)은 또한 뇌간의 망상 활성화 시스템(RAS)에 부수적인 정보를 보냅니다. RAS에서 흥분성(Glu) 드라이브를 증가시킴으로써 주제는 자신의 환경에 대한 인식 및 연결이 증가하는 것을 경험하게 됩니다.

수십 년 동안 소뇌는 주로 운동 수행 및 인지 작업에 관여하는 것으로 여겨져 왔습니다. 그러나 최근에는 소뇌가 감정에도 관여한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 소뇌가 감정에 관여한다는 첫 번째 증거는 50년대 초 Robert G. Heath의 연구에서 나왔습니다. 그의 초기 작업은 주로 중격의 전기적 자극과 관련이 있었지만, 소뇌의 자극이 뇌의 감정 회로에 더 나은 입구를 제공할 수 있다고 생각하면서 그는 소뇌의 자극에 대한 연구를 시작했습니다. Heath의 여러 소뇌 심박 조율기 연구는 실제로 소뇌에 전기 자극을 가한 후 정신병 환자의 기분과 성격에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 또한 Schmahmann과 Sherman은 소뇌의 역할, 특히 정서와 기분 조절에 있어 충충(vermis)의 역할에 대한 임상적 지원을 제공했습니다. 정서에 대한 조절 역할을 감안할 때 정중선 소뇌충충은 금단핵 및 소뇌 결절엽과 함께 변연계 소뇌로 지정되었습니다(Schutter and van Honk 2005). 또한, 정신분열증에 소뇌가 관여한다는 추가적인 증거는 유전적, 구조적 및 기능적 영상 데이터에 의해 뒷받침되었습니다(Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007). ) 및 임상적 증거(Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). 예를 들어, 인간 인플루엔자 바이러스에 의한 출생 전 감염 마우스를 이용한 정신분열증 동물 모델에서 동물은 정신분열증과 유사한 행동 변화를 발달시켰고 소뇌 유전자의 변화된 발현과 관련이 있었습니다(Fatemi et al., 2008). 일부 연구에서는 초발 정신분열증 환자의 대조군에 비해 양측 소뇌 용적이 더 작다고 보고했습니다(Bottmer et al., 2005). 정신분열병에서 소뇌 회로 기능 장애의 중요성을 입증한 최초의 연구 중 하나는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구였습니다(Andreasen et al., 1996). 저자는 정신분열증 환자의 기억력을 조사하고 이를 소뇌-시상-피질 경로의 혈류와 연관시켰습니다. 그들은 기억을 위해 두 가지 작업, 즉 쉽고 상대적으로 어려운 작업을 사용했습니다. 정신분열증 환자는 쉬운 연습 기억 작업에서 정상적인 성능을 보였지만 이미 소뇌-시상-피질 경로에서 혈류가 감소한 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 상대적으로 더 어려운 기억 과제에서, 정신분열병 환자는 건강한 대조군보다 더 나빴고 전두엽 및 소뇌 혈류가 현저히 감소했습니다(Andreasen et al., 1996).

두 양성자 자기 공명 분광 영상(HMRS) 연구의 증거는 정신분열증에서 소뇌 시상피질 경로의 가정된 중단과 일치합니다. 정신분열병 환자의 시상과 소뇌 충에서 낮은 수준의 N-아세틸아스파르테이트(NAA), 뉴런 밀도 및 생존 능력이 발견되었습니다(Deicken et al., 2001). 이러한 발견과 일치하게, 시상(thalamus)의 중배측 영역(Ende et al., 2001)뿐만 아니라 vermis 및 소뇌 피질(Ende et al., 2005)에서도 낮은 NAA 수치가 발견되었습니다. 또한 정신분열증 환자의 실행 기능 저하가 소뇌-시상-피질 네트워크의 체적 감소와 관련이 있었습니다(Rusch et al., 2007). 더욱이, DTI(확산 텐서 영상) 연구는 정신분열증 환자가 소뇌와 시상 사이의 연결에 이상을 나타내어 좌우 소뇌 사이에 가능한 차이가 있음을 보여주었다(Magnota et al., 2008). 확산텐서트랙토그래피를 이용한 정신분열증 환자의 소뇌와 시상의 연결성 조사: 파일럿 연구). 또 다른 DTI 연구는 낮은 인지 수행과 관련이 있는 신경 분열과 함께 상부 peduncle의 신경 분열을 발견했습니다(Okugawa et al., 2006). 마지막으로 오른쪽과 왼쪽 소뇌의 활동이 동일하지 않을 수 있습니다. 예를 들어, 정신분열증에서 손상된 작업 기억은 왼쪽 DLPFC 및 오른쪽 소뇌의 활성화 부족 및 왼쪽 소뇌의 과잉 활성화와 함께 소뇌피질 경로를 따라 활성화 및 비활성화와 관련이 있습니다(Mendrek et al., 2005).

현재까지, 정신분열증에 대한 소뇌 관여는 진행 중인 연구 주제로 남아 있습니다. 정신 분열증의 운동 장애는 소뇌 기능 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 여러 연구에서 소뇌가 실제로 인지(Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) 및 정동(Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) 장애. 본 연구는 피질 억제, 해마의 상호 불활성화와 함께 중격 영역의 활성화 및 RAS 활성화의 조절을 통해 음성 증상 발생에서 소뇌의 역할을 규명하는 것을 목적으로 한다.

실험 설계 및 방법/절차

1. 소뇌의 vermis에 대한 rTMS
2. 1주 동안 주 5회/주
3. 아래에 설명된 대로 무작위화합니다.

환자는 고주파수 또는 저주파 내측 소뇌 표적 치료 프로토콜에 무작위로 배정됩니다. 그런 다음 각 그룹은 세 가지 주요 단계로 구성된 무작위, 이중 맹검, 가짜 통제, 병렬 설계 임상 시험에 참여하게 됩니다. (2) 1주일에 걸쳐 활성 또는 가짜 rTMS로 주당 5회 치료 세션에서 이중 맹검으로 5회 rTMS 치료; 및 (3) 3주의 추적 기간. 그런 다음 환자는 연구의 다른 빈도(높거나 낮은) 부문에 재할당됩니다. 그런 다음 프로토콜이 반복됩니다. rTMS를 적용한 조사자를 제외한 환자와 조사자는 치료 부문에 대해 눈이 멀게 됩니다.