Tratamento da esquizofrenia refratária com rTMS

Antecedentes e Significado

Há evidências crescentes de estudos neuropsicológicos e de imagem de que a função cerebelar é relevante não apenas para a coordenação motora, mas igualmente para a cognição e o comportamento (Rapoport et al., 2000). Acredita-se que a modulação seletiva das vias cerebelo-talamocorticais, por sua vez, forneça um meio adicional de modulação da função cortical. A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) pode modular a excitabilidade cortical focalmente em indivíduos conscientes. Trens com frequência lenta (ou seja, 1 Hz) são conhecidos por suprimir a excitabilidade cortical (Chen et al., 1997), enquanto a facilitação ocorre se frequências superiores a 5 Hz forem usadas (Berardelli et al., 1998). Com relação à rTMS do cerebelo, foi descrito um grande impacto na função cognitiva (Oliveri et al., 2007).

O cerebelo é um candidato muito bom para ser o gerador de inibição intracortical; sua estimulação pode modular a inibição cortical. Estudos invasivos por Robert Heath na Universidade de Tulane revelaram que o cerebelo está fortemente conectado a 2 estruturas no centro do circuito anormal proposto na esquizofrenia, os núcleos septais e o hipocampo (HC). De acordo com sua teoria e descobertas, os núcleos septais estão envolvidos na regulação positiva do humor, prazer. O disparo do HC foi correlacionado com afeto negativo e tristeza (Heath et al, 1980). Ao estimular o núcleo fastigial e o vermis do cerebelo, os núcleos septais foram facilitados a disparar e o HC foi inibido. O outro componente do que Heath chamou de "sistema aversivo", a amígdala também foi inibida. Este papel central do cerebelo neste circuito é análogo ao seu papel em "suavizar" o fluxo de movimentos. Ao considerar emoção e cognição, o cerebelo tem uma função de suavização. Além das conexões monossinápticas diretas entre esses locais, há evidências de que os núcleos cerebelares profundos estão conectados ao córtex parietal, ao córtex temporal e ao giro do cíngulo. Estas são todas as áreas que têm função límbica. O cerebelo também está diretamente conectado ao sistema de ativação reticular (RAS) do mesencéfalo. Esta região é responsável pelos níveis de consciência e excitação. Ao potencializar a ativação do SRA, os investigadores podem aumentar a diminuição do nível de excitação, que em muitos pacientes com esquizofrenia é semelhante ao retardo psicomotor e ao mutismo (catatônico). Os eferentes dos núcleos cerebelares profundos da linha média foram rastreados até o hipotálamo, núcleos centrais do tálamo, que também são associativos (cognitivos) e límbicos em função. O Locus Ceruleus e a substância negra, no tronco encefálico, também estão conectados monosinapticamente ao cerebelo.

O cerebelo está conectado ao tálamo e ao córtex motor (córtex frontal) através da via cerebelo-tálamo-cortical. E, como afirmado acima, também está conectado a uma vasta gama de estruturas límbicas, tornando-se uma boa escolha para modular a atividade anormal nessas estruturas.

As células de Purkinje, os neurônios de saída do córtex cerebelar, reduzem o impulso excitatório dos núcleos cerebelares profundos via tálamo ventrolateral para neurônios inibitórios no córtex motor. A ativação das células de Purkinje inibirá o impulso talâmico para os neurônios inibitórios intracorticais, portanto, diminuirá a atividade interneuronial inibitória intracortical e diminuirá SICI e CSP. Por outro lado, espera-se que a inibição das células cerebelares de Purkinje tenha efeito oposto e libere o tálamo do controle inibitório, aumente o impulso talâmico para estimular os interneurônios inibitórios, o que pode ser demonstrado pelo aumento de SICI e CSP De fato, aplicando rTMS inibitório na frequência de 1 Hz resultou em aumento de SICI (Langguth et al., 2008).

Os núcleos cerebelares profundos da linha média, aqueles anatomicamente e filogeneticamente relacionados ao vermis, também enviam colaterais para o sistema reticular ativador (SRA) do tronco encefálico. Ao aumentar o impulso excitatório (Glu) no RAS, o sujeito experimentará maior consciência e conexão com seu ambiente.

Durante décadas, pensou-se que o cerebelo estava predominantemente envolvido no desempenho motor e nas operações cognitivas. Recentemente, no entanto, um crescente corpo de evidências indica que o cerebelo também está envolvido na emoção. A primeira evidência do envolvimento cerebelar na emoção veio do trabalho de Robert G. Heath no início dos anos cinqüenta. Embora seu trabalho inicial envolvesse predominantemente a estimulação elétrica do septo, ele então começou a pesquisar sobre a estimulação do cerebelo, pensando que poderia fornecer uma melhor entrada para os circuitos emocionais do cérebro. Vários estudos de marcapassos cerebelares feitos por Heath realmente demonstraram efeitos positivos no humor e na personalidade de pacientes com doenças psiquiátricas após estimulação elétrica do cerebelo. Além disso, Schmahmann e Sherman forneceram suporte clínico para o papel do cerebelo e particularmente do verme na regulação da emoção e do humor. Dado o seu papel modulador na emoção, o verme cerebelar da linha média juntamente com o núcleo fastigial e o lobo floculonodular foram designados como cerebelo límbico (Schutter e van Honk 2005). Além disso, evidências adicionais para o envolvimento do cerebelo na esquizofrenia foram apoiadas por dados de imagem genéticos, estruturais e funcionais (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ), bem como por evidências clínicas (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). Por exemplo, em um modelo animal para esquizofrenia usando infecção pré-natal de camundongos com o vírus influenza humano, o animal desenvolveu alterações comportamentais semelhantes às da esquizofrenia e foi associada à expressão alterada de genes cerebelares (Fatemi et al., 2008). Alguns estudos relataram volumes cerebelares bilaterais menores em comparação com controles em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia (Bottmer et al., 2005). Um dos primeiros estudos a demonstrar a importância de um circuito cerebelar disfuncional na esquizofrenia foi um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) (Andreasen et al., 1996). Os autores examinaram o desempenho da memória em pacientes com esquizofrenia e o correlacionaram com o fluxo sanguíneo na via cerebelo-tálamo-cortical. Eles usaram duas tarefas para a memória, uma fácil e outra relativamente difícil. Enquanto os pacientes com esquizofrenia mostraram desempenho normal na tarefa de memória fácil praticada, eles já demonstraram diminuição do fluxo sanguíneo na via cerebelo-tálamo-cortical. Em contraste, na tarefa de memória relativamente mais difícil, os pacientes com esquizofrenia tiveram um desempenho pior do que os controles saudáveis ​​e exibiram fluxo sanguíneo frontal e cerebelar significativamente reduzido (Andreasen et al., 1996).

Consistente com a suposta ruptura da via cerebelotalamocortical na esquizofrenia, há evidências de dois estudos de espectroscopia de ressonância magnética de prótons (HMRS). Níveis mais baixos de N-acetilaspartato (NAA), um marcador de densidade e viabilidade neuronal, foram encontrados no tálamo e no vérmis cerebelar (Deicken et al., 2001) em pacientes com esquizofrenia. De acordo com esses achados, níveis mais baixos de NAA no verme e no córtex cerebelar também foram encontrados (Ende et al., 2005), bem como na região mediodorsal do tálamo (Ende et al., 2001). Além disso, o mau funcionamento executivo em pacientes com esquizofrenia foi associado a reduções volumétricas na rede cerebelo-tálamo-cortical (Rusch et al., 2007). Além disso, um estudo de imagem por tensor de difusão (DTI) mostrou que pacientes com esquizofrenia demonstram anormalidade na conectividade entre o cerebelo e o tálamo, com possível diferença entre o cerebelo direito e esquerdo (Magnota et al., 2008). Investigando a conectividade entre o cerebelo e o tálamo na esquizofrenia usando tratografia por tensor de difusão: um estudo piloto). Outro estudo de DTI encontrou desorganização neuronal no pedúnculo superior, estando a desorganização neuronal associada a um desempenho cognitivo ruim (Okugawa et al., 2006). Finalmente, a atividade do cerebelo direito e esquerdo pode não ser a mesma. Por exemplo, memória de trabalho prejudicada na esquizofrenia está associada com super e subativação ao longo da via cerebelotalamocortical com subativação do DLPFC esquerdo e cerebelo direito e superativação do cerebelo esquerdo (Mendrek et al., 2005).

Até o momento, o envolvimento cerebelar na esquizofrenia continua sendo um assunto de estudo em andamento. Foi demonstrado que as deficiências motoras na esquizofrenia estão relacionadas ao mau funcionamento cerebelar. Vários estudos relatam que o cerebelo está realmente envolvido em funções cognitivas (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) e afetivas (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005). Este estudo visa esclarecer o papel do cerebelo no desenvolvimento de sintomas negativos por meio de sua regulação da inibição cortical, ativação da região septal com inativação recíproca do hipocampo e ativação do SRA.

Desenho Experimental e Métodos/Procedimentos

1. rTMS sobre o vermis do cerebelo
2. 5 sessões/semana durante 1 semana
3. Randomização conforme explicado abaixo.

Os pacientes serão designados aleatoriamente para o protocolo de tratamento alvo do cerebelo medial de alta frequência ou de baixa frequência. Cada grupo será então inserido em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por simulação, de design paralelo que consiste em três fases principais: (1) Exame de teste psiquiátrico e psicométrico de linha de base; (2) 5 tratamentos com rTMS, duplo-cego, em 5 sessões de tratamento/semana com rTMS ativa ou simulada por um período de 1 semana; e (3) um período de acompanhamento de 3 semanas. Os pacientes serão então reatribuídos ao outro braço de frequência (alta ou baixa) do estudo. O protocolo será então repetido. Os pacientes e os investigadores, exceto o investigador que aplicou rTMS, serão cegos para o braço de tratamento.