Léčba refrakterní schizofrenie pomocí rTMS

Pozadí a význam

Z neuropsychologických a zobrazovacích studií přibývá důkazů, že funkce mozečku je relevantní nejen pro motorickou koordinaci, ale stejně tak pro kognici a chování (Rapoport et al., 2000). Předpokládá se, že selektivní modulace cerebello-thalamokortikálních drah poskytuje další prostředky modulace kortikální funkce. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) může modulovat kortikální excitabilitu fokálně u subjektů při vědomí. Je známo, že vlaky s pomalou frekvencí (tj. 1 Hz) potlačují kortikální excitabilitu (Chen et al., 1997), zatímco k facilitaci dochází, pokud jsou použity frekvence vyšší než 5 Hz (Berardelli et al., 1998). S ohledem na rTMS cerebellum byl popsán hlavní dopad na kognitivní funkce (Oliveri et al., 2007).

Cerebellum je velmi dobrým kandidátem na to, aby byl generátorem intrakortikální inhibice; jeho stimulace může modulovat kortikální inhibici. Invazivní studie Roberta Heatha z Tulane University odhalily, že cerebellum je silně spojeno se 2 strukturami v jádru navrhovaného abnormálního obvodu u schizofrenie, septálními jádry a hipokampem (HC). Podle jeho teorie a zjištění se septální jádra podílejí na pozitivní regulaci nálady, potěšení. Propuštění HC bylo v korelaci s negativním afektem a smutkem (Heath et al, 1980). Stimulací fastigiálního jádra a vermis cerebellum se usnadnilo vystřelení septálních jader a HC byla inhibována. Další složka toho, co Heath označoval jako "averzivní systém", amygdala byla také potlačena. Tato ústřední role mozečku v tomto okruhu je analogická jeho roli při „vyhlazování“ toku pohybů. Při zvažování emocí a kognice má mozeček vyhlazovací funkci. Kromě přímých monosynaptických spojení mezi těmito místy existují důkazy, že hluboká cerebelární jádra jsou spojena s parietálním kortexem, temporálním kortexem a také gyrus cingulate. To vše jsou oblasti, které mají limbickou funkci. Mozeček je také přímo spojen s retikulárním aktivačním systémem středního mozku (RAS). Tato oblast je zodpovědná za úrovně vědomí a vzrušení. Potenciováním aktivace RAS mohou výzkumníci zvýšit sníženou úroveň vzrušení, které je u mnoha pacientů se schizofrenií podobné psychomotorické retardaci a mutismu (katatonickému). Středně hluboké eferenty cerebelárních jader byly vysledovány do hypotalamu, centrálních jader thalamu, které jsou také asociativní (kognitivní) a limbické funkce. Locus Ceruleus a substantia nigra v mozkovém kmeni jsou také monosynapticky spojeny s cerebellum.

Mozeček je spojen s thalamem a motorickou kůrou (frontální kůra) prostřednictvím cerebello-thalamo-kortikální dráhy. A jak je uvedeno výše, je také spojena s velkým množstvím limbických struktur, takže je dobrou volbou pro modulaci abnormální aktivity v těchto strukturách.

Purkyňovy buňky, výstupní neurony mozečkové kůry, redukují excitační pohon z hlubokých cerebelárních jader přes ventrolaterální thalamus do inhibičních neuronů v motorickém kortexu. Aktivace Purkyňových buněk bude inhibovat thalamický pohon na intrakortikální inhibiční neurony, a proto sníží intrakortikální inhibiční interneuronovou aktivitu a sníží SICI a CSP. Na druhé straně se očekává, že inhibice Purkyňových cerebelárních buněk bude mít opačný účinek a uvolní thalamus z inhibiční kontroly, zvýší thalamický pohon ke stimulaci inhibičních interneuronů, což lze prokázat zvýšením SICI a CSP Skutečně, aplikací inhibičního rTMS s frekvencí 1 Hz vedlo ke zvýšení SICI (Langguth et al., 2008).

Středová hluboká cerebelární jádra, ta, která jsou anatomicky a fylogeneticky příbuzná s vermis, také posílají kolaterály do retikulárního aktivačního systému (RAS) mozkového kmene. Zvýšením excitačního (Glu) pohonu na RAS subjekt zažije zvýšené povědomí a spojení se svým prostředím.

Po desetiletí se mělo za to, že mozeček se převážně podílí na motorickém výkonu a kognitivních operacích. V poslední době však rostoucí množství důkazů naznačuje, že mozeček je také zapojen do emocí. První důkazy pro zapojení mozečku do emocí pocházejí z práce Roberta G. Heatha na počátku padesátých let. Ačkoli jeho počáteční práce zahrnovala převážně elektrickou stimulaci přepážky, poté začal s výzkumem stimulace mozečku v domnění, že by to mohlo poskytnout lepší vstup do emocionálních obvodů mozku. Několik studií cerebelárního kardiostimulátoru od Heatha skutečně prokázalo pozitivní účinky na náladu a osobnost u pacientů s psychiatrickým onemocněním po elektrické stimulaci cerebellum. Kromě toho Schmahmann a Sherman poskytli klinickou podporu pro roli mozečku a zejména vermis v regulaci emocí a nálady. Vzhledem ke své modulační úloze na emoce byly střední cerebelární vermis spolu s rychlým jádrem a flokulonodulárním lalokem označeny jako limbický cerebellum (Schutter a van Honk 2005). Kromě toho byly další důkazy o účasti mozečku na schizofrenii podpořeny genetickými, strukturálními a funkčními zobrazovacími údaji (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) a také klinickými důkazy (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambally et al., 2006). Například ve zvířecím modelu schizofrenie s použitím prenatální infekce myší lidským virem chřipky se u zvířete vyvinuly změny chování podobné těm u schizofrenie a byly spojeny se změněnou expresí mozečkových genů (Fatemi et al., 2008). Některé studie uváděly menší bilaterální cerebelární objemy ve srovnání s kontrolami u pacientů s první epizodou schizofrenie (Bottmer et al., 2005). Jednou z prvních studií, která prokázala důležitost dysfunkčního cerebelárního okruhu u schizofrenie, byla studie pozitronové emisní tomografie (PET) (Andreasen et al., 1996). Autoři zkoumali výkonnost paměti u pacientů se schizofrenií a korelovali ji s průtokem krve v cerebello-thalamo-kortikální dráze. Na paměť použili dvě úlohy, a to lehkou a poměrně obtížnou. Zatímco pacienti se schizofrenií vykazovali normální výkon v jednoduchém nacvičeném paměťovém úkolu, již vykazovali snížený průtok krve v cerebello-thalamo-kortikální dráze. Naproti tomu v relativně obtížnějším úkolu s pamětí měli pacienti se schizofrenií horší výsledky než zdravé kontroly a vykazovali významně snížený frontální a cerebelární průtok krve (Andreasen et al., 1996).

V souladu s předpokládaným narušením cerebellothalamokortikální dráhy u schizofrenie jsou důkazy ze dvou studií protonového magnetického rezonančního spektroskopického zobrazování (HMRS). Nižší hladiny N-acetylaspartátu (NAA), markeru pro hustotu a životaschopnost neuronů, byly nalezeny v thalamu a cerebelární vermis (Deicken et al., 2001) u pacientů se schizofrenií. V souladu s těmito zjištěními byly také nalezeny nižší hladiny NAA ve vermis a cerebelární kůře (Ende et al., 2005) a také v mediodorzální oblasti thalamu (Ende et al., 2001). Špatná výkonná funkce u pacientů se schizofrenií byla navíc spojena s objemovými redukcemi v cerebello-thalamo-kortikální síti (Rusch et al., 2007). Kromě toho studie difuzního tensor imagingu (DTI) ukázala, že pacienti se schizofrenií vykazují abnormality v konektivitě mezi mozečkem a thalamem s možným rozdílem mezi pravým a levým mozečkem (Magnota et al., 2008). Zkoumání konektivity mezi mozečkem a thalamem u schizofrenie pomocí difúzní tenzorové traktografie: pilotní studie). Další studie DTI zjistila neuronální dezorganizaci v horním stopce s neuronální dezorganizací spojenou se špatnou kognitivní výkonností (Okugawa et al., 2006). Konečně, činnost pravého a levého mozečku nemusí být stejná. Například zhoršená pracovní paměť u schizofrenie je spojena s nadměrnou a nedostatečnou aktivací podél cerebellothalamokortikální dráhy s nedostatečnou aktivací levého DLPFC a pravého mozečku a nadměrnou aktivací levého mozečku (Mendrek et al., 2005).

Dosud zůstává zapojení mozečku u schizofrenie předmětem probíhajících studií. Bylo prokázáno, že motorické poruchy u schizofrenie souvisí s cerebelární poruchou. Několik studií uvádí, že mozeček je skutečně zapojen do kognitivních (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) a afektivních (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) postižení. Tato studie si klade za cíl objasnit roli mozečku v rozvoji negativních symptomů prostřednictvím jeho regulace kortikální inhibice, aktivace septální oblasti s reciproční inaktivací hipokampu a aktivace RAS.

Experimentální design a metody/postupy

1. rTMS přes vermis cerebellum
2. 5 sezení/týden po dobu 1 týdne
3. Randomizace, jak je vysvětleno níže.

Pacienti budou náhodně přiřazeni buď k vysokofrekvenčnímu nebo nízkofrekvenčnímu protokolu cílené léčby mediálního mozečku. Každá skupina bude poté zařazena do randomizované, dvojitě zaslepené, falešně kontrolované klinické studie s paralelním designem, která se skládá ze tří hlavních fází: (1) Základní psychiatrické a psychometrické testování; (2) 5 ošetření rTMS, dvojitě zaslepené, v 5 léčebných sezeních/týden s aktivní nebo falešnou rTMS po dobu 1 týdne; a (3) období sledování 3 týdny. Pacienti budou poté přeřazeni do druhého ramene s frekvencí (buď s vysokou nebo nízkou) ve studii. Protokol se bude opakovat. Pacienti a zkoušející, kromě zkoušejícího, který aplikoval rTMS, budou zaslepeni vůči léčebnému rameni.