用 rTMS 治疗难治性精神分裂症

背景及意义

越来越多的神经心理学和影像学研究证据表明，小脑功能不仅与运动协调相关，而且与认知和行为同样相关（Rapoport 等人，2000 年）。 反过来，小脑-丘脑皮质通路的选择性调节被认为提供了调节皮质功能的额外手段。 重复经颅磁刺激 (rTMS) 可以在有意识的受试者中集中调节皮质兴奋性。 众所周知，低频率（即 1 Hz）的火车会抑制皮质兴奋性（Chen 等人，1997），而如果使用高于 5 Hz 的频率，则会发生促进作用（Berardelli 等人，1998）。 关于小脑的 rTMS，已经描述了对认知功能的重大影响（Oliveri 等人，2007 年）。

小脑非常适合作为皮质内抑制的发生器。它的刺激可以调节皮质抑制。 杜兰大学罗伯特·希思 (Robert Heath) 的侵入性研究表明，小脑与精神分裂症中提出的异常回路核心的 2 个结构紧密相连，即隔核和海马体 (HC)。 根据他的理论和发现，隔核与积极的情绪调节、愉悦有关。 HC 的激发与消极情绪和悲伤相关（Heath 等，1980）。 通过刺激小脑顶核和蚓部，促进隔核放电并抑制 HC。 希思称为“厌恶系统”的另一个组成部分，杏仁核也受到抑制。 小脑在这个回路中的核心作用类似于它在“平滑”运动流程中的作用。 在考虑情绪和认知时，小脑具有平滑功能。 除了这些部位之间的直接单突触连接外，有证据表明小脑深核与顶叶皮层、颞叶皮层以及扣带回相连。 这些都是具有边缘功能的区域。 小脑也直接连接到中脑网状激活系统 (RAS)。 该区域负责意识和觉醒水平。 通过加强 RAS 的激活，研究人员可以增加觉醒水平的降低，这在许多精神分裂症患者中类似于精神运动迟缓和缄默症（紧张性紧张症）。 中线小脑深部核团传出神经元可追溯到下丘脑，即丘脑的中央核团，它们也具有联想（认知）和边缘功能。 脑干中的蓝斑和黑质也与小脑单突触相连。

小脑通过小脑-丘脑-皮层通路连接到丘脑和运动皮层（额叶皮层）。 并且如上所述，它还连接到大量的边缘结构，使其成为用于调节这些结构异常活动的不错选择。

浦肯野细胞，小脑皮层的输出神经元，通过腹外侧丘脑减少小脑深部核团对运动皮层抑制性神经元的兴奋性驱动。 浦肯野细胞的激活会抑制丘脑对皮质内抑制性神经元的驱动，因此，会降低皮质内抑制性中间神经元的活性并减少 SICI 和 CSP。 另一方面，抑制浦肯野小脑细胞预计会产生相反的效果并从抑制控制中释放丘脑，增加丘脑驱动以刺激抑制性中间神经元，这可以通过 SICI 和 CSP 的增加来证明事实上，以频率应用抑制性 rTMS 1 赫兹导致 SICI 增加（Langguth 等人，2008 年）。

中线小脑深部核团，即那些在解剖学和系统发育学上与蚓部相关的核团，也向脑干的网状激活系统 (RAS) 发送侧枝。 通过增加 RAS 上的兴奋性 (Glu) 驱动，受试者将体验到增强的意识和与环境的联系。

几十年来，小脑一直被认为主要参与运动表现和认知操作。 然而，最近，越来越多的证据表明小脑也与情绪有关。 小脑参与情绪的第一个证据来自 Robert G. Heath 在五十年代初期的工作。 虽然他最初的工作主要涉及隔膜的电刺激，但他随后开始研究小脑的刺激，认为它可以更好地进入大脑的情绪回路。 希思的几项小脑起搏器研究确实证明了电刺激小脑后对精神疾病患者的情绪和性格有积极影响。 此外，Schmahmann 和 Sherman 为小脑，尤其是蚓部在情绪和情绪调节中的作用提供了临床支持。 鉴于其对情绪的调节作用，中线小脑蚓部与顶核和絮状结节叶一起被指定为边缘小脑（Schutter 和 van Honk 2005）。 此外，遗传、结构和功能成像数据支持小脑参与精神分裂症的其他证据（Sandyk 等人，1991 年；Nopoulos 等人，1999 年；Ichimiya 等人，2001 年；Varnas 等人，2007 年） ) 以及临床证据（Deshmukh 等人，2002 年；Ho 等人，2004 年；Varambally 等人，2006 年）。 例如，在使用人类流感病毒产前感染小鼠的精神分裂症动物模型中，该动物出现了类似于精神分裂症的行为变化，并且与小脑基因表达的改变有关（Fatemi 等人，2008 年）。 一些研究报告称，与首发精神分裂症患者的对照组相比，双侧小脑体积较小（Bottmer 等人，2005 年）。 证明小脑回路功能障碍在精神分裂症中的重要性的首批研究之一是正电子发射断层扫描 (PET) 研究（Andreasen 等人，1996 年）。 作者检查了精神分裂症患者的记忆表现，并将其与小脑-丘脑-皮质通路中的血流相关联。 他们使用两项记忆任务，即一项简单的任务和一项相对困难的任务。 虽然精神分裂症患者在简单的记忆任务中表现正常，但他们已经证明小脑-丘脑-皮质通路的血流量减少。 相比之下，在相对更困难的记忆任务中，精神分裂症患者的表现比健康对照差，并且表现出显着降低的额叶和小脑血流量（Andreasen 等，1996）。

来自两项质子磁共振波谱成像 (HMRS) 研究的证据与假设的精神分裂症中小脑丘脑皮质通路的破坏相一致。 在精神分裂症患者的丘脑和小脑蚓部 (Deicken et al., 2001) 中发现了较低水平的 N-乙酰天冬氨酸 (NAA)，这是神经元密度和活力的标志物 (Deicken et al., 2001)。 与这些发现一致，在蚓部和小脑皮层（Ende 等人，2005 年）以及丘脑的内侧区域（Ende 等人，2001 年）也发现了较低的 NAA 水平。 此外，精神分裂症患者执行功能不佳与小脑-丘脑-皮质网络体积减少有关（Rusch 等人，2007 年）。 此外，弥散张量成像 (DTI) 研究表明，精神分裂症患者的小脑和丘脑之间的连接存在异常，左右小脑之间可能存在差异（Magnota 等人，2008 年）。 使用弥散张量纤维束成像研究精神分裂症患者小脑和丘脑之间的连通性：一项初步研究）。 另一项 DTI 研究发现，上脚神经元组织紊乱与认知能力差有关（Okugawa 等人，2006 年）。 最后，左右小脑的活动可能不一样。 例如，精神分裂症患者的工作记忆受损与小脑丘脑皮质通路的过度激活和激活不足有关，包括左侧 DLPFC 和右侧小脑的激活不足以及左侧小脑的过度激活（Mendrek 等人，2005 年）。

迄今为止，小脑参与精神分裂症仍然是一个正在进行的研究课题。 结果表明，精神分裂症的运动障碍与小脑功能障碍有关。 几项研究报告说，小脑确实涉及认知（Eyler 等人，2004 年；Aasen 等人，2005 年；Kiehl 等人，2005 年）和情感（Paradiso 等人，2003 年；Takahashi 等人，2004 年； Stip 等人，2005 年）减值。 本研究旨在阐明小脑通过调节皮层抑制、隔区激活与海马体相互失活以及 RAS 激活在阴性症状发展中的作用。

实验设计和方法/程序

1. rTMS 在小脑蚓部
2. 5 次/周，持续 1 周
3. 随机化如下所述。

患者将被随机分配到高频或低频内侧小脑靶向治疗方案。 然后每组将进入随机、双盲、假对照、平行设计的临床试验，该试验包括三个主要阶段：(1) 基线精神病学和心理测量测试考试； (2) 5 次 rTMS 治疗，双盲，每周 5 次治疗，使用主动或假 rTMS 超过 1 周； (3) 3 周的随访期。 然后，患者将被重新分配到研究的另一个频率（高或低）组。 然后将重复该协议。 患者和研究者，除了应用 rTMS 的研究者，将对治疗组不知情。