Dapagliflozin och kolesterolmetabolism vid typ 2-diabetes (DM2) (DICE)

Bakgrund: Typ 2-diabetes är förknippat med en ökad kardiovaskulär risk. Förutom metformin är en ny behandlingsstrategi oral SGLT2-hämning (dapagliflozin), även om den nyligen publicerade, första klassens kardiovaskulära resultatstudien (EMPA-REG OUTCOME) har föreslagit en gynnsam effekt på alla orsaker till kardiovaskulär mortalitet vid SGLT2-hämning, en känd (klass) biverkning vid försämring av dyslipidemi hos alla DM2-patienter. Utredarna syftar alltså till att dissekera effekten av SGLT2-hämning (Dapagliflozin 10 mg en gång dagligen i 5 veckor) på glukos- och lipidflöden hos okomplicerade DM2-personer.

Syfte: Att undersöka effekten av 5 veckors dapagliflozin 10 mg en gång dagligen behandling på glukos- och lipidflöden hos patienter med typ 2-diabetes.

Studiedesign: En-center enarms (mekanistisk) interventionsförsök.

Studiepopulation: Manliga eller postmenopausala kvinnliga patienter med typ 2-diabetes BMI > 25 kg/m2 och mer än 12 veckor en stabil dos av metforminbehandling > 1500 mg, HbA1C ≥6,5 % -

Behandling: Efter en statin-uttvättningsfas på 4 veckor kommer baslinjekolesterolsyntesen att mätas (2H3 Leucin, 2H2O deutererat vatten). Därefter inleds behandling med rosuvastatin 10 mg under 4 veckor, varefter patienterna kommer att genomgå glukos (2H2-berikad glukos) och lipidflöde (2H3 Leucin, 2H2O deutererat vatten och oral 1,2,3,4-13C16 - palmitatanrikningsmätningar) med 5 veckors behandling med dapagliflozin 10 mg en gång dagligen. Under den sista veckan kommer glukos/lipidflödesmätningar att upprepas.

Resultatmått: Det primära effektmåttet är effekten av 5 veckors SLGT2-hämning på LDL-kolesterolsyntesen hos patienter med DM2. Sekundära effektmått är effekten av SGLT2-hämning på triglycerid- och kolesterolflöden samt (lever och perifer) insulinkänslighet och energiförbrukning. Slutligen kommer effekten av SGLT2-hämning på kostintag, leverfetthalt (MRT-lever) och fekal mikrobiom att studeras vid dessa tidpunkter.

Provstorlek: Baserat på publicerade data förväntar sig forskarna 10 % högre plasma-LDL-nivå (från 3,1 ± 0,8 till 1,7 ± 0,4 mmol/l) efter SGLT2-hämning i DM2. DM2-personer har samtidig LDL-ApoB-syntes (1,8 ± 0,4 gram/dag) efter 4 veckors rosuvastatin 10 mg. Om man antar en ökning av LDL-apoB-syntesen med 0,3 gram/dag med SD på 0,4 och användning av enkelsidigt test (med alfa på 0,05 och 85 % effekt), måste provstorleken vara 11 DM2-personer som behandlas med dapagliflozin 10 mg. Om man tar 10 % patientavhopp, är målet att inkludera totalt 12 DM2-personer.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelaterad relation: Risken för patienter att delta i denna studie är minimal. Alla stabila isotoper är GMP-producerade och analystekniker har tidigare använts och publicerats av utredarna. REE- och lever-MR-mätningar är inte heller associerade med biverkningar. Både rosuvastatin och dapagliflozin har godkänts av FDA/EMA och är allmänt förskrivna. Totalt kommer 470 ml blod (100 ml per lipidflödesdag, 90 ml per klämdag) att tas över en period på 13 veckor (fördelat på 5 besök).