Diagnostiska verktyg för eliminering av human afrikansk trypanosomiasis och kliniska prövningar: tidig test av botemedel (DiTECT-WP4)

Under det senaste decenniet har prevalensen av Trypanosoma brucei gambiense human African trypanosomiasis (HAT) minskat och HAT har varit mål för eliminering. Utveckling av säkra och effektiva läkemedel för HAT, tillämpliga i ett elimineringssammanhang, anses ha hög prioritet. Läkemedelsutvecklingsprocessen bromsas dock av behovet av att följa upp behandlade patienter i 18 månader för att besluta om botemedel. För snabb diagnos av behandlingssvikt i kliniska prövningar bör patienter ha kontrollbesök med uppföljningsundersökningar 6, 12 och 18 månader efter behandling. Vidare, på grund av upprepade lumbalpunkteringar, avstår behandlade patienter från att uppträda spontant för kontrollbesök och tenderar att inte följa uppföljningen. Kliniska prövningar av nya läkemedel för HAT skulle därför påskyndas genom tillgången till ett tidigt botemedelstest. Trypanosomal spliced ​​leader (SL)-RNA, neopterin & 5-hydroxitryptofan är goda kandidater för exakt och förkortad behandlingsuppföljning. Speciellt SL-RNA-detektion i blod erbjuder en möjlighet till icke-invasiv uppföljning efter behandling.

Syftet med DiTECT-HAT-WP4-studien är att validera den diagnostiska prestandan för kvantifiering av neopterin och 5-hydroxitryptofan i cerebrospinalvätskan och för detektering av trypanosomalt splitsad ledar-RNA i blod och cerebrospinalvätska för att bedöma behandlingsresultat. DiTECT-HAT-WP4-studien är inbäddad i en pågående terapeutisk fas II/III-studie (DNDi-OXA-02-HAT) som testar ett nytt oralt endosläkemedel mot HAT. Inom ramen för den terapeutiska prövningen kommer patienter att genomgå undersökningar efter behandling, inklusive blod- och likvorundersökning vid dag 11, och under uppföljning vid månad 6, månad 12 och månad 18. Kombination av DiTECT-HAT-WP4 med denna pågående kliniska prövning möjliggör utvärdering av nya utvärderingsmarkörer för behandlingsresultat under uppföljning utan behov av ytterligare lumbala eller venpunktioner. Volymerna av venöst blod och cerebrospinalvätska som tas kommer att ökas med 2,5 ml för DiTECT-HAT-WP4-studien.

Realtids-PCR för omvänt transkriptas för detektering av splitsad ledar-RNA i blod och cerebrospinalvätska och neopterindetektion kommer att utföras i referenslaboratoriet i Kinshasa (indextester). Referenslaboratoriet kommer att bli blind för resultaten av referensstandarden. För utvärdering av indextesternas diagnostiska prestanda kommer referensstandarden att bestå av klassificering av behandlingsresultat enligt internationella standarder som tillämpas för den kliniska prövningen. Mottagarens operatörskurvor, känslighet och specificitet för de olika indextesterna för bedömning av behandlingsresultat kommer att bestämmas vid varje uppföljningstidpunkt. Om det är tillräckligt exakt, skulle trypanosomal splitsad ledar-RNA-detektion i blod möjliggöra uppföljning efter behandling utan behov av lumbalpunktioner. Förbättrad bedömning av behandlingsresultat kommer inte bara att underlätta uppföljningen genom att undvika den befarade lumbalpunktionen utan också påskynda utvecklingen och implementeringen av nya läkemedel. Dessutom kommer det också att förbättra hanteringen av patienter i rutin. Den föreslagna forskningen kommer att påverka kliniska beslut och behandlingsresultat och bidra till framgångsrik eliminering av HAT.