Diagnosewerkzeuge für die Eliminierung der afrikanischen Trypanosomiasis beim Menschen und klinische Studien: Früher Test der Heilung (DiTECT-WP4)

In den letzten zehn Jahren ist die Prävalenz von Trypanosoma brucei gambiense humaner afrikanischer Trypanosomiasis (HAT) zurückgegangen, und HAT wurde gezielt eliminiert. Die Entwicklung von sicheren und wirksamen Arzneimitteln für die HeGeBe, die im Eliminationskontext anwendbar sind, wird als hohe Priorität angesehen. Der Arzneimittelentwicklungsprozess wird jedoch durch die Notwendigkeit verlangsamt, behandelte Patienten 18 Monate lang zu beobachten, um über eine Heilung zu entscheiden. Zur rechtzeitigen Diagnose eines Therapieversagens in klinischen Studien sollten die Patienten 6, 12 und 18 Monate nach der Behandlung zu Kontrollbesuchen mit Nachuntersuchungen kommen. Darüber hinaus verzichten behandelte Patienten aufgrund wiederholter Lumbalpunktionen darauf, sich spontan zu Kontrollbesuchen vorzustellen, und neigen dazu, die Nachsorge nicht einzuhalten. Klinische Studien zu neuen Arzneimitteln für HeGeBe würden daher durch die Verfügbarkeit eines frühen Heilungstests beschleunigt. Trypanosomal gespleißte Leader (SL)-RNA, Neopterin und 5-Hydroxytryptophan sind gute Kandidaten für eine genaue und verkürzte Nachsorge der Behandlung. Insbesondere der SL-RNA-Nachweis im Blut bietet eine Möglichkeit zur nicht-invasiven Nachbehandlung.

Das Ziel der DiTECT-HAT-WP4-Studie ist die Validierung der diagnostischen Leistungsfähigkeit der Quantifizierung von Neopterin und 5-Hydroxytryptophan in der Zerebrospinalflüssigkeit und des Trypanosomal-Spliced-Leader-RNA-Nachweises in Blut und Zerebrospinalflüssigkeit zur Bewertung des Behandlungsergebnisses. Die DiTECT-HAT-WP4-Studie ist eingebettet in eine laufende therapeutische Phase-II/III-Studie (DNDi-OXA-02-HAT), in der ein neues orales Einzeldosis-Medikament gegen HAT getestet wird. Im Rahmen der therapeutischen Studie werden die Patienten nach der Behandlung untersucht, einschließlich einer Blut- und Liquoruntersuchung an Tag 11 und während der Nachsorge in Monat 6, Monat 12 und Monat 18. Die Kombination von DiTECT-HAT-WP4 mit dieser laufenden klinischen Studie ermöglicht die Bewertung neuer Marker zur Bewertung des Behandlungsergebnisses während der Nachsorge, ohne dass zusätzliche Lumbal- oder Venenpunktionen erforderlich sind. Für die DiTECT-HAT-WP4-Studie werden die entnommenen Volumina an venösem Blut und Liquor um 2,5 ml erhöht.

Reverse-Transkriptase-Echtzeit-PCR zum Nachweis von gespleißter Leader-RNA in Blut und Zerebrospinalflüssigkeit und Neopterin-Nachweis werden im Referenzlabor in Kinshasa durchgeführt (Indextests). Das Referenzlabor ist gegenüber den Ergebnissen des Referenzstandards verblindet. Für die Bewertung der diagnostischen Leistung der Indextests besteht der Referenzstandard aus der Klassifizierung des Behandlungsergebnisses gemäß den für die klinische Studie angewandten internationalen Standards. Receiver-Operator-Kurven, Sensitivität und Spezifität der verschiedenen Indextests zur Bewertung des Behandlungsergebnisses werden zu jedem Nachsorgezeitpunkt bestimmt. Bei ausreichender Genauigkeit würde der Nachweis von trypanosomal gespleißter Leader-RNA im Blut eine Nachbehandlung nach der Behandlung ohne die Notwendigkeit von Lumbalpunktionen ermöglichen. Eine verbesserte Beurteilung der Behandlungsergebnisse wird nicht nur die Nachsorge erleichtern, indem die gefürchtete Lumbalpunktion vermieden wird, sondern auch die Entwicklung und Einführung neuer Medikamente beschleunigen. Darüber hinaus wird es auch das Management von Patienten in der Routine verbessern. Die vorgeschlagene Forschung wird sich auf klinische Entscheidungen und Behandlungsergebnisse auswirken und zu einer erfolgreichen Eliminierung von HAT beitragen.