Diagnostische hulpmiddelen voor de eliminatie van menselijke Afrikaanse trypanosomiasis en klinische proeven: vroege test-of-cure (DiTECT-WP4)

In het laatste decennium is de prevalentie van Trypanosoma brucei gambiense humane Afrikaanse trypanosomiasis (HAT) gedaald en HAT is gericht op eliminatie. De ontwikkeling van veilige en doeltreffende geneesmiddelen voor HAT, toepasbaar in een eliminatiecontext, wordt als een hoge prioriteit beschouwd. Het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen wordt echter vertraagd door de noodzaak om behandelde patiënten gedurende 18 maanden te volgen om te beslissen over genezing. Voor een tijdige diagnose van falen van de behandeling in klinische onderzoeken, dienen patiënten controlebezoeken te hebben met vervolgonderzoeken 6, 12 en 18 maanden na de behandeling. Bovendien onthouden behandelde patiënten zich, als gevolg van herhaalde lumbaalpunctie, spontaan voor controlebezoeken en hebben ze de neiging zich niet aan de follow-up te houden. Klinische proeven met nieuwe geneesmiddelen voor HAT zouden daarom worden versneld door de beschikbaarheid van een vroege genezingstest. Trypanosomal spliced ​​leader (SL)-RNA, neopterine en 5-hydroxytryptofaan zijn goede kandidaten voor een nauwkeurige en verkorte follow-up van de behandeling. Met name SL-RNA-detectie in bloed biedt een mogelijkheid voor niet-invasieve follow-up na de behandeling.

Het doel van de DiTECT-HAT-WP4-studie is het valideren van de diagnostische prestatie van cerebrospinale vloeistof neopterine & 5-hydroxytryptofaan kwantificering en van bloed en cerebrospinale vloeistof trypanosomaal gesplitste leider-RNA-detectie voor het beoordelen van het behandelingsresultaat. De DiTECT-HAT-WP4-studie is ingebed in een lopende therapeutische fase II/III-studie (DNDi-OXA-02-HAT) die een nieuw oraal geneesmiddel met een enkele dosis tegen HAT test. Binnen het kader van de therapeutische studie zullen patiënten na de behandeling onderzoeken ondergaan, waaronder bloed- en hersenvochtonderzoek op dag 11, en tijdens de follow-up op maand 6, maand 12 en maand 18. Door de combinatie van DiTECT-HAT-WP4 met dit lopende klinische onderzoek kunnen tijdens de follow-up nieuwe markers voor de beoordeling van het behandelresultaat worden geëvalueerd zonder dat extra lumbaal- of venapuncties nodig zijn. De afgenomen hoeveelheden veneus bloed en cerebrospinale vloeistof zullen worden verhoogd met 2,5 ml voor de DiTECT-HAT-WP4-studie.

Reverse transcriptase real time PCR voor detectie van gesplitst leader-RNA in bloed en cerebrospinale vloeistof en detectie van neopterine zal worden uitgevoerd in het referentielaboratorium in Kinshasa (indextesten). Het referentielaboratorium zal blind zijn voor de resultaten van de referentiestandaard. Voor de evaluatie van de diagnostische prestatie van de indextesten zal de referentiestandaard bestaan ​​uit de classificatie van het behandelingsresultaat volgens de internationale normen die worden toegepast voor de klinische proef. Op elk follow-up-tijdstip zullen de receiver-operatorcurven, gevoeligheid en specificiteit van de verschillende indextesten voor de beoordeling van het behandelresultaat worden bepaald. Indien voldoende nauwkeurig, zou detectie van trypanosomaal gesplitst leider-RNA in bloed follow-up na de behandeling mogelijk maken zonder lumbaalpunctie. Een verbeterde beoordeling van het behandelresultaat zal niet alleen de follow-up vergemakkelijken door de gevreesde lumbaalpunctie te vermijden, maar zal ook de ontwikkeling en implementatie van nieuwe geneesmiddelen versnellen. Bovendien zal het ook het beheer van patiënten in de routine verbeteren. Het voorgestelde onderzoek zal van invloed zijn op klinische beslissingen en behandelresultaten, en bijdragen aan succesvolle HAT-eliminatie.