GLP1-avbildning före och efter bariatrisk kirurgi

Prevalensen av typ 2-diabetes mellitus (T2D) i Nederländerna är 600 000-800 000 och varje år diagnostiseras ~70 000 nya patienter. Detta ökande antal patienter med T2D är nära korrelerat med fetmaepidemin.

Överviktiga patienter med T2D löper också risk att utveckla dyslipidemi och högt blodtryck. Denna klustring av kardiovaskulära riskfaktorer leder till en ökad risk för mikro- och makrovaskulära långtidskomplikationer. Faktum är att patienter med T2D har en 2-4 gånger ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessa komplikationer minskar allvarligt livskvaliteten och förväntad livslängd för T2D-patienter. Bördan av denna sjukdom påverkar också vårt samhälle. Sjukvårdskostnaderna med avseende på diabetes uppgick till 814 miljoner euro 2005 i Nederländerna och indirekta kostnader på grund av frånvaro av arbete är okända men anses vara betydande.

Viktminskning är kanske den viktigaste terapeutiska interventionen hos överviktiga patienter med T2D. Viktminskning ingriper i den underliggande patofysiologin och återställer insulinkänsligheten och ibland även insulinutsöndringen. Dessutom förbättrar det dyslipidemi och högt blodtryck. Däremot lindrar de flesta farmakologiska ingrepp endast symtomen på den komplexa sjukdomsprocessen som ligger bakom T2D, medan själva sjukdomsprocessen inte behandlas och till och med fortskrider med tiden. Tyvärr är effekten av viktminskningsinsatser som kost och livsstil eller till och med läkemedel (orlistat, sibutramin) ofta blygsam (3-5 kg) och kortlivad.

Bariatrisk kirurgi och T2D-remission Viktreducerande kirurgi, det vill säga bariatrisk kirurgi, är det enda ingreppet som leder till ihållande viktminskning och är överlägsen konventionell (icke-kirurgisk) behandling. Bariatrisk kirurgi kan delas in i restriktiva (gastric band eller sleeve) och malabsorptiva (biliopankreatisk avledning, BD) procedurer eller en kombination av båda (Roux-en-Y gastric bypass, RYGB). För närvarande är RYGB det mest utförda bariatriska ingreppet. De internationella indikationerna för bariatrisk kirurgi är BMI > 40 kg/m2 eller BMI > 35 kg/m2 med samtidiga sjukdomar (t.ex. T2D).

Förutom viktminskning ses spektakulära metabola förbättringar efter bariatrisk operation. Hos patienter med T2D observerades normalisering av fasteplasmaglukos och/eller HbA1c utan medicinering (kallad "upplösning av T2D") hos 48 % respektive 83 % efter gastric banding och RYGB. Nyligen visade randomiserade kontrollerade studier överlägsenheten av bariatrisk kirurgi i glykemisk kontroll över konventionell medicinsk behandling. Dessutom är förbättringen av glykemisk kontroll högre i RYGB jämfört med rent restriktiva bariatriska procedurer.

Mekanismen för diabetesupplösning efter RYGB är inte helt klarlagd och det finns bevis för att det kanske inte är beroende av enbart viktminskning. Förbättringar i glykemisk kontroll har hittats inom några dagar efter operationen, medan betydande viktminskning ännu inte har uppnåtts vid denna tidpunkt. Det finns flera hypoteser om viktoberoende effekter av bariatrisk kirurgi på insulinutsöndringen. De mest populära är "hindgut-hypotesen", som säger att snabb leverans av näringsämnen till den distala tarmen ökar utsöndringen av intestinala peptider som glukagonliknande peptid 1 (GLP1) och peptid YY och "förgutshypotesen", som säger att uteslutningen av tolvfingertarmen och proximala jejunum från transiteringen av näringsämnen resulterar i förändringar i utsöndringen av tarmpeptider. Men flera andra mekanismer, både i och utanför tarmarna kan spela en roll.

Betacellsfunktionen förbättras efter RYGB hos individer med och utan T2D, men det är oklart om den faktiska betacellmassan är föremål för förändring efter bariatrisk operation. Undersökning av betacellsmassan på obduktionsprover av personer som inte genomgått bariatrisk kirurgi, visade en minskning av betacellsmassa hos personer med T2D i en av studierna, en minskning hittades även hos personer med pre-diabetes.

Få studier utfördes som bedömde betacellsmassa efter överviktskirurgi. Hos Goto-Kakizaki-råttor befanns duodenal jejunal bypass öka pankreaskoncentrationerna av vesikulär monoamintransportör typ 2 (VMAT2). VMAT2 användes som en biomarkör för betaceller, men senare visade sig VMAT2 också uttryckas på pankreatiska polypeptidceller (PP-celler). Vidare hittades en ökning av betacellmassa, betacellantal och extra ö-betaceller efter RYGB i en grismodell och GK-råttmodell. Studier på människor visade motstridiga resultat. Långsiktigt efter gastric bypass har fall av hyperinsulinemisk hypoglykemi beskrivits, vilka är relaterade till pankreatisk öhyperplasi eller nesidioblastos, medan detta inte inträffar efter rent restriktiv kirurgi. Men betacellmassan bedömdes hos sex patienter efter gastric bypass genom histologisk analys av bukspottkörteln efter pankreatektomi och fann ingen ökning av betacellmassan. Dessa studier utfördes på pankreasprover och inte in vivo.

Fördelen med RYGB på glykemisk kontroll hos sjukliga överviktiga patienter (BMI > 35 kg/m2) med T2D bekräftas och Diabetes Surgery Summit Consensus Conference accepterade bariatrisk kirurgi som alternativ terapi av fetmarelaterad T2D. De överväger också att utöka indikationen för bariatrisk kirurgi hos överviktiga patienter med T2D som för närvarande inte uppfyller de internationella riktlinjerna för bariatrisk kirurgi. I detta avseende skulle det vara till hjälp att preoperativt identifiera vilka T2D-patienter som skulle dra nytta av RYGB. Prognostiska faktorer som beskrivits tidigare är varaktigheten av diabetes, ålder, preoperativa HbA1c-nivåer och fastande C-peptid. Den underliggande orsaken till T2D-upplösning och det prognostiska värdet av dessa faktorer är dock inte helt klarlagda. Möjligen beror T2D-upplösningen på den preoperativa tillgängliga betacellmassan och funktionen och ökad betacellsvikt eller minskad betacellsröv kan minska chansen för T2D-upplösning. Därför kommer mer information om effekterna av bariatrisk kirurgi på betacellsfunktion och betacellmassa vara till hjälp för att ytterligare förstå T2D-upplösning och betacellernas roll. Därigenom kan preoperativ betacellmassa vara en prognostisk faktor för T2D-upplösning och till hjälp för att identifiera överviktiga T2D-patienter som kommer att dra nytta av RYGB och utöka indikationerna för bariatrisk kirurgi för dessa patienter. För detta ändamål är tillförlitlig, känslig och specifik visualisering av levande pankreatiska betaceller in vivo viktig.

GLP-1-receptoravbildning av PET För specifik icke-invasiv avbildning av betaceller har vi utvecklat en mycket betacellsspecifik radiomärkt exendinbaserad GLP-1-analog som, efter radiomärkning, kan detekteras icke-invasivt i människokroppen. GLP-1 är ett inkretinhormon som specifikt binder till betaceller och ansvarar för postprandial insulinutsöndring. Dess specificitet för betaceller har visats och en linjär korrelation mellan betacellmassan och signalen som erhålls med detta spårämne har fastställts.

GLP-1R-avbildning har visat sig vara lämplig för avbildning av insulinproducerande pankreatiska neuroendokrina tumörer (IPPNET). Dessutom har genomförbarheten av visualisering av transplanterade betaceller med GLP-1R-avbildning visats genom avbildning av autologa öar transplanterade i muskel.