Litium som en behandling för att förhindra försämring av kognition hos äldre (LATTICE)

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste orsaken till demens hos vuxna 65 år och äldre. Okontrollerat kommer sjukdomen att nå epidemiska proportioner i USA och över hela världen år 2050, och för närvarande finns det inget ingrepp som har visat en tydlig effekt på AD-progression. Under de senaste åren har det funnits ett ökande intresse för att återanvända användningen av litium för sjukdomar som involverar neurodegeneration. Litiumbehandling har associerats med neurogenes i hippocampus, uppreglering av viktiga neurotrofiska faktorer som B-cellslymfom 2 (Bcl-2) och hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och hämning av glykogensyntaskinas 3 (GSK- 3) isoformerna α och β. I synnerhet interagerar GSK-3a med gamma-sekretas som spelar en kritisk roll vid omvandlingen av amyloidprekursorprotein (APP) till amyloid-beta (Ap); litium har visat sig minska Aβ-produktion och minnesbrister i AD-transgena musmodeller. GSK-3β fosforylerar tau, ett kritiskt steg i bildandet av neurofibrillära tovor, och litium har visat sig minska tau-fosforylering in vivo och in vitro. Att litium kan förändra AD-banan stöds av ett flertal observationsrapporter som visar försening av demensdebut hos dem som behandlas med det. Resultaten av de få humana litiumförsök som genomförts har dock varit blandade. Ytterligare forskning behövs för att avgöra om litium har en roll som ett medel mot demens. I motsats till tidigare studier kommer vi att implementera en randomiserad kontrollerad studie (RCT) med ett mer integrerat, heltäckande tillvägagångssätt än vad som gjorts tidigare och involverar toppmodern ultrahögfälts (7T) human magnetisk resonanstomografi (MRI), neurokognitiv bedömning och blod- och cerebrospinalvätska (CSF)-baserad biomarkörmätning för att undersöka litiums roll som ett medel mot demens. Det specifika syftet med denna pilotstudie är att undersöka litiums potentiella sjukdomsmodifierande egenskaper hos individer med mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) för att fördröja omvandlingen till demens. Studien kommer att registrera och slumpmässigt tilldela 80 personer 60 år och äldre med MCI att ta litium, titrerad till en maximalt tolererad blodnivå (0,5 till 0,8 mekv/L), eller placebo i två år för att bedöma litiums effekter på att bevara kognition och fördröja konvertering till demens. Deltagarna kommer att få årlig neurokognitiv bedömning, blod- och CSF-baserad biomarkörmätning och 7T MRI av strukturella hjärnvolymer (t.ex. hippocampus, total kortikal grå). Vid baslinjen kommer alla försökspersoner som kan genomgå Positron Emission Tomography (PET) avbildning för Aβ. Följande hypoteser kommer att testas: H1: a) Deltagare som randomiserats till att ta litium i två år, jämfört med placebo, kommer bättre att upprätthålla kognitiv funktion, främst i minnet, vilket b) kommer att associeras med förändringar i biomarkörer (t.ex. GSK-3β) BDNF). H2: a) Deltagare som randomiserats att ta litium, jämfört med placebo, kommer att ha större hippocampusvolymer och lägre total förtunning av grå substans, vilket b) kommer att associeras med förändringar i biomarkörer och c) bättre kognitiv funktion, främst i minnet. Det utforskande syftet undersöker om litium är relaterat till ytterligare markörer för förbättrad hjärnintegritet (t.ex. lägre nivå av mikroblödningar, högre vit substans integritet, bättre nätverksanslutning eller minskade CSF-fosfotau-nivåer).