Litium som en behandling for å forhindre svekkelse av kognisjon hos eldre (LATTICE)

Alzheimers sykdom (AD) er den vanligste årsaken til demens hos voksne 65 år og eldre. Ukontrollert vil sykdommen nå epidemiske proporsjoner i USA og over hele verden innen 2050, og for tiden er det ingen intervensjon som har vist en klar effekt på AD-progresjon. I løpet av de siste årene har det vært økende interesse for å gjenbruke bruken av litium for sykdommer som involverer nevrodegenerasjon. Litiumbehandling har vært assosiert med nevrogenese i hippocampus, oppregulering av viktige nevrotrofiske faktorer som B-celle lymfom 2 (Bcl-2) og hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), og hemming av glykogensyntase kinase 3 (GSK- 3) isoformene α og β. Spesielt interagerer GSK-3α med gamma-sekretase som spiller en kritisk rolle i omdannelsen av amyloid forløperprotein (APP) til amyloid-beta (Aβ); litium har vist seg å redusere Aβ-produksjon og hukommelsessvikt i AD-transgene musemodeller. GSK-3β fosforylerer tau, et kritisk trinn i dannelsen av nevrofibrillære floker, og litium har vist seg å redusere tau-fosforylering in vivo og in vitro. At litium kan endre AD-banen støttes av en rekke observasjonsrapporter som viser forsinkelse av demensutbruddet hos de behandlet med det. Imidlertid har resultatene av de få menneskelige litiumforsøkene som er utført, vært blandede. Ytterligere forskning er nødvendig for å avgjøre om litium har en rolle som et middel mot demens. I motsetning til tidligere studier, vil vi implementere et randomisert kontrollert forsøk (RCT) med en mer integrerende, omfattende tilnærming enn gjort før som involverer toppmoderne ultrahøyfelt (7T) human magnetisk resonansavbildning (MRI), nevrokognitiv vurdering, og blod- og cerebrospinalvæske (CSF)-basert biomarkørmåling for å undersøke litiums rolle som et middel mot demens. Det spesifikke målet med denne pilotstudien er å undersøke de potensielle sykdomsmodifiserende egenskapene til litium hos individer med mild kognitiv svikt (MCI) for å forsinke konvertering til demens. Studien vil registrere og tilfeldig tildele 80 personer 60 år og eldre med MCI til å ta litium, titrert til et maksimalt tolerert blodnivå (0,5 til 0,8 mekv/l), eller placebo i to år for å vurdere litiums effekter på å bevare kognisjon og forsinke konvertering. til demens. Deltakerne vil motta årlig nevrokognitiv vurdering, blod- og CSF-basert biomarkørmåling og 7T MR av strukturelle hjernevolumer (f.eks. hippocampus, total kortikal grå). Ved baseline vil alle forsøkspersoner som er i stand til, gjennomgå Positron Emission Tomography (PET) avbildning for Aβ. Følgende hypoteser vil bli testet: H1: a) Deltakere randomisert til å ta litium i to år, sammenlignet med placebo, vil bedre opprettholde kognitiv funksjon, først og fremst i hukommelsen, som b) vil være assosiert med endringer i biomarkører (f.eks. GSK-3β) BDNF). H2: a) Deltakere randomisert til å ta litium, sammenlignet med placebo, vil ha større hippocampusvolum og lavere total gråstoff-fortynning, som b) vil være assosiert med endringer i biomarkører og c) bedre kognitiv funksjon, primært i hukommelsen. Det utforskende målet undersøker om litium er relatert til ytterligere markører for forbedret hjerneintegritet (f.eks. lavere nivå av mikroblødninger, høyere integritet av hvit substans, bedre nettverkstilkobling eller reduserte CSF-fosfotau-nivåer).