Le lithium comme traitement pour prévenir les troubles cognitifs chez les personnes âgées (LATTICE)

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence chez les adultes de 65 ans et plus. Si elle n'est pas contrôlée, la maladie atteindra des proportions épidémiques aux États-Unis et dans le monde d'ici 2050, et actuellement, aucune intervention n'a montré un effet clair sur la progression de la MA. Au cours des dernières années, il y a eu un intérêt croissant pour la réorientation de l'utilisation du lithium pour les maladies impliquant la neurodégénérescence. Le traitement au lithium a été associé à la neurogenèse dans l'hippocampe, à la régulation à la hausse d'importants facteurs neurotrophiques tels que le lymphome à cellules B 2 (Bcl-2) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), et à l'inhibition de la glycogène synthase kinase 3 (GSK- 3) les isoformes α et β. En particulier, GSK-3α interagit avec la gamma-sécrétase jouant un rôle critique dans la conversion de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) en bêta-amyloïde (Aβ); il a été démontré que le lithium réduit la production d'Aβ et les déficits de mémoire dans les modèles de souris transgéniques AD. GSK-3β phosphoryle tau, une étape critique dans la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires, et il a été démontré que le lithium réduit la phosphorylation de tau in vivo et in vitro. Le fait que le lithium puisse modifier la trajectoire de la MA est étayé par de nombreux rapports d'observation montrant un retard d'apparition de la démence chez les personnes traitées avec. Cependant, les résultats des quelques essais sur le lithium humain menés ont été mitigés. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le lithium joue un rôle en tant qu'agent anti-démence. Contrairement aux études précédentes, nous mettrons en œuvre un essai contrôlé randomisé (ECR) avec une approche plus intégrative et plus complète qu'auparavant impliquant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) humaine à champ ultra-élevé (7T) de pointe, neurocognitive évaluation et mesure de biomarqueurs basés sur le sang et le liquide céphalo-rachidien (LCR) pour étudier le rôle du lithium en tant qu'agent anti-démence. L'objectif spécifique de cette étude de faisabilité pilote est d'examiner les propriétés potentielles de modification de la maladie du lithium chez les personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) en retardant la conversion à la démence. L'étude recrutera et assignera au hasard 80 personnes de 60 ans et plus atteintes de MCI pour prendre du lithium, titré à un taux sanguin maximal toléré (0,5 à 0,8 meq/L), ou un placebo pendant deux ans pour évaluer les effets du lithium sur la préservation de la cognition et le retardement de la conversion. à la démence. Les participants recevront une évaluation neurocognitive annuelle, une mesure des biomarqueurs basés sur le sang et le LCR et une IRM 7T des volumes cérébraux structurels (par exemple, hippocampe, gris cortical total). Au départ, tous les sujets qui en sont capables subiront une imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) pour Aβ. Les hypothèses suivantes seront testées : H1 : a) Les participants randomisés pour prendre du lithium pendant deux ans, par rapport au placebo, maintiendront mieux la fonction cognitive, principalement dans la mémoire, qui b) sera associée à des changements dans les biomarqueurs (par exemple, GSK-3β , BDNF). H2 : a) Les participants randomisés pour prendre du lithium, par rapport au placebo, auront des volumes d'hippocampe plus importants et un amincissement total de la matière grise inférieur, ce qui b) sera associé à des changements dans les biomarqueurs et c) une meilleure fonction cognitive, principalement dans la mémoire. L'objectif exploratoire examine si le lithium est lié à des marqueurs supplémentaires de l'intégrité cérébrale améliorée (par exemple, un niveau inférieur de microhémorragies, une intégrité plus élevée de la substance blanche, une meilleure connectivité réseau ou une diminution des niveaux de phospho tau dans le LCR).