Biologisk samling i nefrologi för studier av kopplingarna mellan njursjukdom, immunitetssystem och kardiovaskulära komplikationer (NéphroMIC²)

Njurskador på systemisk lupus erythematosus (SLE), anti-cytoplasmatisk neutrofil cytoplasmatisk (ANCA) vaskulit eller systemisk amyloidos, utsätter patienter för:

• en risk för njurinsufficiens, som beror på attackens svårighetsgrad, fördröjningen av inledande av behandling och eventuell uppkomst av återfall, vilket kan lämna fibrösa följdsjukdomar och leda till utveckling av insufficiens kronisk njursjukdom (CKD)
• en risk för immunsuppression och infektionskomplikationer kopplade till själva njurinsufficiensen eller till toxiciteten av immunsuppressiva behandlingar som syftar till att kontrollera njursjukdom
• en ökad risk för kardiovaskulära komplikationer, kopplade å ena sidan till aktiviteten av den systemiska sjukdomen och till den endotelial dysfunktion den kan medföra, och å andra sidan till den kardiovaskulära risken i samband med IRC .

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en kronisk autoimmun sjukdom som utvecklas i skov som avbryts av perioder av remission. Nedsatt njurfunktion av SLE är vanligt (20-30 % av patienterna i Europa) [1] och allvarligt [2], med inverkan på patientens överlevnad [3] och risk för progression till kronisk njurinsufficiens (IRC). Sålunda utvecklar nästan 40% av patienterna med svår form IRC [4], och 5-10% har terminal IRC vid 10 år [5,6]. Klassificeringen av njurpåverkan enligt International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN / RPS) [7] särskiljer aktiva proliferativa former, som kräver immunsuppressiv terapi [8], icke-proliferativa eller rent kroniska former. Njurbiopsi förblir dock en invasiv procedur [9], som knappast kan utföras upprepade gånger, än mindre förebyggande, även om uppkomsten av vävnadsskada föregår uppkomsten av kliniskt detekterbar proteinuri [10]. Dessutom är svaret av proliferativ lupusnefropati på immunsuppressiv terapi svårt att förutsäga. Progressionen i behandlingen är gynnsam hos 70 till 80 % av patienterna med proliferativ form, men 20-30 % är refraktära mot standardbehandlingen, medan andra behåller viktiga kroniska lesioner som leder till kronisk njurinsufficiens.

Det finns därför ett avgörande behov av icke-invasiva biomarkörer för att identifiera lupuspatienter med risk för att utveckla njursjukdom och för att förutsäga svårighetsgraden av histologisk inblandning och svar på immunsuppressiv terapi.

Utredarna tror att den patofysiologiska komplexiteten hos lupusnefropati inte kan sammanfattas till en enda biomarkör, och att en global "omisk" metod skulle kunna fånga denna komplexitet eller identifiera nya vägar.

Blodtranskriptomstudien är ett icke-invasivt och användbart tillvägagångssätt i klinisk forskning, som gjorde det möjligt för 10 år sedan att identifiera signaturen av lupus interferon (IFN) [11], som inte hade upptäckts i serum från patienter, och ledde till ny terapeutisk vägar. Komplexiteten och storleken på pan-genomiska transkriptomiska data kan vara ett hinder för deras analys och tolkning [12]. Genom att använda ett modulärt tillvägagångssätt för att minska storleken på transkriptomiska blodsockerdata och underlätta deras tolkning kunde forskarna visa graderingen av interferonsignaturen under lupus [13], och beskriva kopplingen mellan neutrofil modulär signatur och nedsatt njurfunktion av lupus [13] 14].

Dessutom är sökandet efter icke-invasiva urinbiomarkörer för att undvika eller begränsa biopsiindikationer i NL, eller för att förutsäga svaret på IS-behandling för att tidigt anpassa intensiteten, av stort intresse. Den aktuella PeptiduLUP-studien genomförs för att fastställa det diagnostiska och prognostiska värdet av urinpeptidomanalys under lupusnefropati. Studien av urinpeptidomet skulle kunna göra det möjligt att förfina indikationerna på njurbiopsi i lupus njurpåverkan.

Dessutom finns en ökad kardiovaskulär risk hos patienter med kronisk njursvikt (CKD). Vårt team har visat att de uremiska toxiner som ackumuleras i IRC-patienter är agonister för AhR-transmissionsfaktorn och inducerar endotelial dysfunktion med utveckling av en protrombotisk [15] och pro-inflammatorisk fenotyp [16] . Under lupus eller vaskulit vid ANCA ökar risken för kardiovaskulära komplikationer när njurfunktionen försämras [17,18], samtidigt som risken för immunologiskt utbrott av sjukdomen minskar [19,18]. 20]. Utredarna tror att aktivering av AhR av uremiska toxiner kan vara involverad både i att öka den kardiovaskulära risken för dessa patienter och i att hämma det autoimmuna svaret.

Det finns därför ett starkt skäl för att studera sambanden mellan njursjukdom, immunitet och kardiovaskulära komplikationer.

De förväntade resultaten är identifiering av nya blod (transkriptomiska) och urinära (peptidomiska) biomarkörer för diagnostiska och prognostiska ändamål under njursjukdom. NephroMIC kommer också att tillhandahålla forskningsstipendier om biomarkörer vid njursjukdom, särskilt under systemiska sjukdomar med njurpåverkan. NephroMIC-kollektionen kommer också att tillåta deltagande i samarbetsprojekt för nefrologisk forskning.