Prevalens av konstitutionell missmatch-reparationsbrist bland misstänkt neurofibromatos typ 1/Legius syndrom barn utan malignitet och utan NF1- eller SPRED1-mutation (CMMRD in NF1)

Frekvens av konstitutionell missmatch-reparationsbrist bland misstänkta neurofibromatos typ 1-patienter utan en NF1-mutation Constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD) är ett sällsynt ärftligt tillstånd. Individer med CMMRD har en utomordentligt hög risk att utveckla en elakartad tumör i barndomen eller tonåren. Nästan alla kända CMMRD-patienter utvecklade en malignitet under de första tre decennierna av livet och oftast i (tidig) barndom. Eftersom tidig upptäckt av cancer förbättrar chanserna att överleva, bör dessa patienter inkluderas från tidig barndom i intensiva cancerövervakningsprotokoll. Typiskt diagnostiseras patienter med CMMRD först när de utvecklar sin första maligna tumör.

Många barn med CMMRD visar redan före debuten av de första maligna tumörerna kliniska tecken som kan fungera som en vägvisare för detta allvarliga tillstånd. Ofta visar CMMRD-patienter hudfläckar av mjölkkaffeliknande färg, kallade café au lait maculae (CALM), som är mycket typiska för ett annat ärftligt tillstånd som kallas neurofibromatos typ 1 (NF1). NF1, som är mycket vanligare än CMMRD, leder också till tumörutveckling. Men NF1-tumörer är vanligtvis godartade och NF1-barn behöver andra, mindre rigorösa, tumörövervakningsprogram än CMMRD-patienter. Ett barn med >5 CALM misstänks ha NF1. Men om denna diagnos inte kan bekräftas genom identifiering av den orsakande genetiska förändringen (NF1-mutation), är CMMRD en möjlig, men förmodligen sällsynt, alternativ (= differential) diagnos. Därför diskuterar humangenetiker och barnläkare internationellt om dessa barn ska testas för CMMRD. Att diagnostisera CMMRD i denna situation skulle göra det möjligt att erbjuda lämpliga cancerövervakningsprotokoll till dessa patienter innan de utvecklar sin första maligna tumör. Men CMMRD-testning i denna situation kan också orsaka svårigheter. Genetisk testning kan till exempel ge ett tvetydigt resultat som varken kan bekräfta eller utesluta CMMRD. Ett sådant resultat skulle skapa stor osäkerhet om lämplig hantering av patienten. Det skulle vara oklart om intensiv cancerövervakning, som kan vara mycket påfrestande för patienten och familjen, bör tillämpas eller inte. Sådana potentiella nackdelar med (med avseende på tumörutveckling) prediktiv CMMRD-testning talar mer emot testning när chanserna att identifiera CMMRD hos en patient och följaktligen uppnå en fördel för patienten är låga. Men för närvarande är frekvensen av CMMRD-patienter bland misstänkta NF1-patienter utan en orsakande NF1-mutation okänd.

Syftet med detta projekt är att få en tillförlitlig uppskattning av frekvensen av differentialdiagnosen CMMRD hos barn med NF1-tecken hos vilka diagnosen NF1 inte kan bekräftas. Denna information behövs för att utvärdera och väga fördelarna med och potentiella nackdelar med CMMRD-testning hos dessa barn. Att känna till denna frekvens är också viktigt för lämplig genetisk rådgivning av riskbarn och deras föräldrar.