Prevalentie van constitutionele mismatch-hersteldeficiëntie bij vermoedelijke neurofibromatose type 1/Legius-syndroom Kinderen zonder maligniteit en zonder NF1- of SPRED1-mutatie (CMMRD in NF1)

Frequentie van constitutionele mismatch-repairdeficiëntie bij patiënten met verdenking op neurofibromatose type 1 zonder een NF1-mutatie Constitutionele mismatch-reparatiedeficiëntie (CMMRD) is een zeldzame erfelijke aandoening. Personen met CMMRD hebben een buitengewoon hoog risico om een ​​kwaadaardige tumor te ontwikkelen in de kindertijd of adolescentie. Bijna alle bekende CMMRD-patiënten ontwikkelden een maligniteit binnen de eerste drie decennia van hun leven en meestal in de (vroege) kinderjaren. Aangezien vroege opsporing van kanker de overlevingskansen verbetert, moeten deze patiënten vanaf hun vroege jeugd worden opgenomen in intensieve protocollen voor kankersurveillance. Gewoonlijk wordt bij patiënten pas de diagnose CMMRD gesteld als ze hun eerste kwaadaardige tumor ontwikkelen.

Veel kinderen met CMMRD vertonen al vóór het ontstaan ​​van de eerste kwaadaardige tumor klinische verschijnselen die kunnen dienen als een voorteken van deze ernstige aandoening. CMMRD-patiënten vertonen vaak plekken op de huid met een melkkoffie-achtige kleur, café au lait maculae (CALM) genoemd, die heel typerend zijn voor een andere erfelijke aandoening genaamd neurofibromatose type 1 (NF1). NF1, dat veel vaker voorkomt dan CMMRD, leidt ook tot tumorontwikkeling. Maar NF1-tumoren zijn meestal goedaardig en NF1-kinderen hebben andere, minder rigoureuze tumorsurveillanceprogramma's nodig dan CMMRD-patiënten. Een kind met >5 CALM wordt verdacht van NF1. Als deze diagnose echter niet kan worden bevestigd door identificatie van de oorzakelijke genetische verandering (NF1-mutatie), is CMMRD een mogelijke, maar vermoedelijk zeldzame, alternatieve (= differentiële) diagnose. Daarom bespreken menselijke genetici en kinderartsen internationaal of deze kinderen op CMMRD moeten worden getest. Het diagnosticeren van CMMRD in deze situatie zou het mogelijk maken om deze patiënten geschikte protocollen voor kankersurveillance aan te bieden voordat ze hun eerste kwaadaardige tumor ontwikkelen. CMMRD-testen in deze situatie kunnen echter ook problemen veroorzaken. Genetische tests kunnen bijvoorbeeld een dubbelzinnig resultaat opleveren, dat CMMRD niet kan bevestigen of uitsluiten. Een dergelijk resultaat zou grote onzekerheid creëren over het juiste beheer van de patiënt. Het zou niet duidelijk zijn of intensieve kankersurveillance, die zeer stressvol kan zijn voor de patiënt en de familie, moet worden toegepast of niet. Dergelijke potentiële nadelen van (met betrekking tot tumorontwikkeling) voorspellende CMMRD-testen pleiten meer tegen testen wanneer de kansen om CMMRD bij een patiënt te identificeren en bijgevolg een voordeel voor de patiënt te behalen, klein zijn. Maar momenteel is de frequentie van CMMRD-patiënten onder vermoedelijke NF1-patiënten zonder een oorzakelijke NF1-mutatie onbekend.

Het doel van dit project is om een ​​betrouwbare schatting te krijgen van de frequentie van de differentiële diagnose CMMRD bij kinderen met NF1-symptomen bij wie de diagnose NF1 niet kan worden bevestigd. Deze informatie is nodig om de voordelen en mogelijke nadelen van CMMRD-testen bij deze kinderen te evalueren en af ​​te wegen. Het kennen van deze frequentie is ook belangrijk voor passende erfelijkheidsadvisering van risicokinderen en hun ouders.