Prevalenza del deficit di riparazione del mismatch costituzionale tra i bambini con sospetta neurofibromatosi di tipo 1/sindrome di Legius senza tumore maligno e senza mutazione NF1 o SPRED1 (CMMRD in NF1)

Frequenza del deficit di riparazione del mismatch costituzionale tra i pazienti con sospetta neurofibromatosi di tipo 1 senza una mutazione NF1 Il deficit di riparazione del mismatch costituzionale (CMMRD) è una condizione ereditaria rara. Gli individui con CMMRD hanno un rischio straordinariamente elevato di sviluppare un tumore maligno durante l'infanzia o l'adolescenza. Quasi tutti i pazienti noti con CMMRD hanno sviluppato un tumore maligno entro i primi tre decenni di vita e più spesso nella (prima) infanzia. Poiché la diagnosi precoce del cancro migliora le possibilità di sopravvivenza, questi pazienti dovrebbero essere inclusi fin dalla prima infanzia nei protocolli di sorveglianza intensiva del cancro. In genere ai pazienti viene diagnosticata la CMMRD solo quando sviluppano il loro primo tumore maligno.

Molti bambini con CMMRD mostrano già prima dell'insorgenza dei primi segni clinici di tumore maligno che possono servire da segnale di questa grave condizione. Spesso i pazienti con CMMRD mostrano chiazze cutanee di colore simile al caffè latte, chiamate café au lait maculae (CALM), che sono molto tipiche di una diversa condizione ereditaria chiamata neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). NF1, che è molto più frequente di CMMRD, porta anche allo sviluppo del tumore. Ma i tumori NF1 sono generalmente benigni e i bambini NF1 necessitano di programmi di sorveglianza del tumore diversi e meno rigorosi rispetto ai pazienti CMMRD. Un bambino con >5 CALM è sospettato di avere NF1. Tuttavia, se questa diagnosi non può essere confermata dall'identificazione dell'alterazione genetica causale (mutazione NF1), la CMMRD è una possibile, ma presumibilmente rara, diagnosi alternativa (= differenziale). Pertanto, genetisti umani e pediatri discutono a livello internazionale se questi bambini debbano essere testati per CMMRD. La diagnosi di CMMRD in questa situazione consentirebbe di offrire protocolli di sorveglianza del cancro appropriati a questi pazienti prima che sviluppino il loro primo tumore maligno. Tuttavia, anche i test CMMRD in questa situazione possono causare difficoltà. I test genetici possono ad esempio fornire un risultato ambiguo, che non può né confermare né escludere la CMMRD. Un tale risultato creerebbe grande incertezza sulla corretta gestione del paziente. Non sarebbe chiaro se debba essere applicata o meno la sorveglianza intensiva del cancro, che può essere molto stressante per il paziente e la famiglia. Tali potenziali svantaggi dei test predittivi CMMRD (rispetto allo sviluppo del tumore) depongono maggiormente contro i test quando le possibilità di identificare CMMRD in un paziente e di conseguenza ottenere un beneficio per il paziente sono basse. Ma attualmente la frequenza dei pazienti CMMRD tra i pazienti sospetti di NF1 senza una mutazione causale di NF1 è sconosciuta.

Lo scopo di questo progetto è quello di ottenere una stima attendibile sulla frequenza della diagnosi differenziale CMMRD nei bambini con segni NF1 nei quali la diagnosi NF1 non può essere confermata. Queste informazioni sono necessarie per valutare e soppesare i benefici e i potenziali svantaggi dei test CMMRD in questi bambini. Conoscere questa frequenza è importante anche per un'appropriata consulenza genetica dei bambini a rischio e dei loro genitori.