Az alkotmányos eltérés-javítási hiány prevalenciája az 1-es típusú neurofibromatózis gyanúja/Legius-szindrómás gyermekek körében rosszindulatú daganat nélkül és NF1 vagy SPRED1 mutáció nélkül (CMMRD in NF1)

Konstitúciós eltérés-javítási hiány gyakorisága NF1 mutációval nem rendelkező 1-es típusú neurofibromatózis-gyanús betegeknél A Constitutional Mismatch Repair Deficiencia (CMMRD) ritka örökletes állapot. A CMMRD-ben szenvedő egyéneknél rendkívül magas a rosszindulatú daganat kialakulásának kockázata gyermekkorban vagy serdülőkorban. Szinte az összes ismert CMMRD-beteg rosszindulatú daganata alakult ki élete első három évtizedében, és leggyakrabban (korai) gyermekkorban. Mivel a rák korai felismerése javítja a túlélési esélyeket, ezeket a betegeket kora gyermekkoruktól kezdve be kell vonni az intenzív rákmegfigyelési protokollokba. A betegeknél jellemzően csak akkor diagnosztizálják a CMMRD-t, amikor kialakul az első rosszindulatú daganat.

Sok CMMRD-ben szenvedő gyermek már az első rosszindulatú daganat megjelenése előtt mutatkozik olyan klinikai tünetekkel, amelyek ennek a súlyos állapotnak a jelei lehetnek. A CMMRD-ben szenvedő betegek gyakran tejkávészerű színű bőrfoltokat mutatnak, amelyeket café au lait maculae-nek (CALM) neveznek, amelyek nagyon jellemzőek egy másik öröklött állapotra, az 1-es típusú neurofibromatosisra (NF1). Az NF1, amely sokkal gyakoribb, mint a CMMRD, szintén daganat kialakulásához vezet. Az NF1 daganatok azonban általában jóindulatúak, és az NF1-es gyermekeknek más, kevésbé szigorú daganatmegfigyelési programokra van szükségük, mint a CMMRD-s betegeknek. Az 5 CALM-nál nagyobb gyermeknél az NF1 gyanúja áll fenn. Ha azonban ez a diagnózis a kiváltó genetikai elváltozás (NF1-mutáció) azonosításával nem igazolható, a CMMRD az egyik lehetséges, de feltehetően ritka alternatív (= differenciál) diagnózis. Ezért humángenetikusok és gyermekorvosok nemzetközi szinten megvitatják, hogy ezeket a gyerekeket érdemes-e tesztelni CMMRD-re. A CMMRD ebben a helyzetben történő diagnosztizálása lehetővé tenné, hogy megfelelő rákmegfigyelési protokollokat kínáljanak ezeknek a betegeknek, még mielőtt első rosszindulatú daganatuk kialakulna. A CMMRD tesztelése azonban ebben a helyzetben is nehézségeket okozhat. A genetikai tesztelés például félreérthető eredményt adhat, amely nem tudja sem megerősíteni, sem kizárni a CMMRD-t. Egy ilyen eredmény nagy bizonytalanságot okozna a beteg megfelelő kezelésében. Nem lenne világos, hogy alkalmazni kell-e az intenzív rákmegfigyelést, amely nagyon megterhelő lehet a beteg és a család számára. A prediktív CMMRD tesztelés ilyen lehetséges hátrányai (a tumorfejlődés tekintetében) inkább ellentmondanak a tesztelésnek, amikor alacsony az esély a CMMRD azonosítására egy betegben, és ennek következtében a beteg számára előny érhető el. Jelenleg azonban nem ismert a CMMRD-betegek gyakorisága a feltételezett NF1-betegek között, anélkül, hogy NF1-mutációt okozna.

Ennek a projektnek az a célja, hogy megbízható becslést kapjunk a CMMRD differenciáldiagnózis gyakoriságára olyan NF1 jelű gyermekeknél, akiknél az NF1 diagnózis nem erősíthető meg. Ez az információ szükséges ahhoz, hogy értékeljük és mérlegeljük a CMMRD-teszt előnyeit és lehetséges hátrányait ezeknél a gyermekeknél. Ennek a gyakoriságnak az ismerete a veszélyeztetett gyermekek és szüleik megfelelő genetikai tanácsadása szempontjából is fontos.