Prevalence konstitučního nesouladu-deficitu opravy u dětí s podezřením na neurofibromatózu typu 1/Legius syndrom bez malignity a bez mutace NF1 nebo SPRED1 (CMMRD in NF1)

Frekvence deficitu konstituční mismatch-repair u pacientů s podezřením na neurofibromatózu typu 1 bez mutace NF1. Constitutional mismatch repair deficit (CMMRD) je vzácný dědičný stav. Jedinci s CMMRD mají mimořádně vysoké riziko vzniku maligního nádoru v dětství nebo dospívání. Téměř u všech známých pacientů s CMMRD se vyvinula malignita během prvních tří desetiletí života a nejčastěji v (raném) dětství. Vzhledem k tomu, že včasná detekce rakoviny zvyšuje šance na přežití, měli by tito pacienti být od raného dětství zahrnuti do protokolů intenzivního sledování rakoviny. Typicky je pacientům diagnostikována CMMRD pouze tehdy, když se u nich rozvine jejich první maligní nádor.

U mnoha dětí s CMMRD se již před propuknutím prvních maligních nádorů objevují klinické příznaky, které mohou sloužit jako příznak tohoto závažného stavu. Pacienti s CMMRD často vykazují kožní skvrny barvy mléčné kávy, nazývané café au lait maculae (CALM), které jsou velmi typické pro různé dědičné onemocnění zvané neurofibromatóza typu 1 (NF1). NF1, který je mnohem častější než CMMRD, také vede k rozvoji nádoru. Nádory NF1 jsou však obvykle benigní a děti NF1 potřebují jiné, méně přísné programy sledování nádorů než pacienti s CMMRD. Dítě s >5 CALM je podezřelé z NF1. Pokud však tuto diagnózu nelze potvrdit identifikací kauzativní genetické změny (mutace NF1), je CMMRD jednou z možných, ale pravděpodobně vzácnou alternativní (= diferenciální) diagnózou. Lidští genetici a pediatři proto mezinárodně diskutují o tom, zda by tyto děti měly být testovány na CMMRD. Diagnostika CMMRD v této situaci by umožnila nabídnout vhodné protokoly sledování rakoviny těmto pacientům dříve, než se u nich rozvine jejich první maligní nádor. Nicméně testování CMMRD v této situaci může také způsobit potíže. Genetické testování může například poskytnout nejednoznačný výsledek, který nemůže potvrdit ani vyloučit CMMRD. Takový výsledek by vytvořil velkou nejistotu ohledně vhodného managementu pacienta. Nebylo by jasné, zda má být aplikován intenzivní dohled nad rakovinou, který může být pro pacienta a rodinu velmi stresující, či nikoli. Tyto potenciální nevýhody (s ohledem na vývoj nádoru) prediktivního testování CMMRD hovoří spíše proti testování, kdy šance na identifikaci CMMRD u pacienta a následně dosažení přínosu pro pacienta jsou nízké. V současnosti však frekvence pacientů s CMMRD mezi pacienty s podezřením na NF1 bez kauzativní mutace NF1 není známa.

Cílem tohoto projektu je získat spolehlivý odhad frekvence diferenciální diagnózy CMMRD u dětí s příznaky NF1, u ​​kterých nelze diagnózu NF1 potvrdit. Tyto informace jsou potřebné k vyhodnocení a zvážení přínosů a potenciálních nevýhod testování CMMRD u těchto dětí. Znát tuto frekvenci je také důležité pro vhodné genetické poradenství ohrožených dětí a jejich rodičů.