Perustuslaillisen epäsuhtaisuuden korjaamisen puutteen esiintyvyys epäillyillä neurofibromatoosin tyypin 1/Legius-oireyhtymän lapsilla, joilla ei ole pahanlaatuista kasvainta ja joilla ei ole NF1- tai SPRED1-mutaatiota (CMMRD in NF1)

Perustuslaillisen epäsuhdan korjauspuutosten esiintymistiheys epäillyillä tyypin 1 neurofibromatoosipotilailla, joilla ei ole NF1-mutaatiota Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD) on harvinainen perinnöllinen sairaus. CMMRD-potilailla on poikkeuksellisen suuri riski saada pahanlaatuinen kasvain lapsuudessa tai nuoruudessa. Melkein kaikki tunnetut CMMRD-potilaat kehittivät pahanlaatuisen kasvaimen kolmen ensimmäisen elinvuosikymmenen aikana ja useimmiten (varhais)lapsuudessa. Koska syövän varhainen havaitseminen parantaa selviytymismahdollisuuksia, nämä potilaat tulisi sisällyttää varhaislapsuudesta lähtien intensiivisiin syövänvalvontaprotokolliin. Tyypillisesti potilailla CMMRD diagnosoidaan vasta, kun heille kehittyy ensimmäinen pahanlaatuinen kasvain.

Monilla lapsilla, joilla on CMMRD, ilmenee jo ennen ensimmäisten pahanlaatuisten kasvainten kliinisiä oireita, jotka voivat toimia merkkinä tästä vakavasta tilasta. Usein CMMRD-potilailla on maitokahvin värisiä iholaastareita, joita kutsutaan nimellä café au lait maculae (CALM), jotka ovat hyvin tyypillisiä erilaiselle perinnölliselle sairaudelle, jonka nimi on neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1). NF1, joka on paljon yleisempi kuin CMMRD, johtaa myös kasvaimen kehittymiseen. Mutta NF1-kasvaimet ovat yleensä hyvänlaatuisia, ja NF1-lapset tarvitsevat erilaisia, vähemmän tiukkoja kasvainten seurantaohjelmia kuin CMMRD-potilaat. Lapsella, jolla on >5 CALM, epäillään olevan NF1. Jos tätä diagnoosia ei kuitenkaan voida vahvistaa tunnistamalla syynä oleva geneettinen muutos (NF1-mutaatio), CMMRD on yksi mahdollinen, mutta oletettavasti harvinainen vaihtoehtoinen (= erotus)diagnoosi. Siksi ihmisgeneetit ja lastenlääkärit keskustelevat kansainvälisesti siitä, pitäisikö näille lapsille tehdä CMMRD-testaus. CMMRD:n diagnosointi tässä tilanteessa mahdollistaisi asianmukaisten syövänvalvontaprotokollien tarjoamisen näille potilaille ennen kuin he kehittävät ensimmäisen pahanlaatuisen kasvaimen. CMMRD-testaus voi kuitenkin myös tässä tilanteessa aiheuttaa vaikeuksia. Geneettinen testaus voi esimerkiksi antaa epäselvän tuloksen, joka ei voi vahvistaa tai sulkea pois CMMRD:tä. Tällainen tulos loisi suurta epävarmuutta potilaan asianmukaisesta hoidosta. Ei olisi selvää, pitäisikö intensiivistä syövän seurantaa, joka saattaa olla potilaalle ja hänen perheelleen erittäin stressaavaa, soveltaa vai ei. Tällaiset (kasvaimen kehittymisen suhteen) ennakoivan CMMRD-testauksen mahdolliset haitat vastustavat enemmän testausta, kun mahdollisuudet CMMRD:n tunnistamiseen potilaassa ja siten potilaalle hyödyn saavuttamiseen ovat alhaiset. Mutta tällä hetkellä ei tunneta CMMRD-potilaiden esiintymistiheyttä epäiltyjen NF1-potilaiden joukossa, joilla ei ole aiheuttavaa NF1-mutaatiota.

Tämän projektin tavoitteena on saada luotettava arvio CMMRD-erotusdiagnoosin esiintymistiheydestä lapsilla, joilla on NF1-oireita ja joiden NF1-diagnoosia ei voida vahvistaa. Näitä tietoja tarvitaan näiden lasten CMMRD-testauksen hyötyjen ja mahdollisten haittojen arvioimiseksi ja painottamiseksi. Tämän taajuuden tunteminen on tärkeää myös riskiryhmään kuuluvien lasten ja heidän vanhempiensa asianmukaisen geneettisen neuvonnan kannalta.