Utvärdera ansträngningstestet som ett terapeutiskt övervakningsverktyg vid akuta rabdomyolyser (EFFORHAB)

Rabdomyolys är ett dåligt känt symptom förknippat med förstörelse av skelettmuskelceller. Diagnosen rabdomyolys utförs när dosen av muskelenzymer, särskilt kreatinfosfatkinas (KPC), är större än 1000 U/L (normalt < 160 U/L).

Rabdomyolys kan vara av viralt ursprung, men feber och virus är också utlösare av genetiska sjukdomar. Dessutom är förekomsten av genetiska rabdomyolyser, som representerar 10 till 15 % av alla rabdomyolyser, underskattad. Genetiska orsaker är heterogena. De tillskrivs huvudsakligen ärftliga sjukdomar i ämnesomsättningen, i synnerhet fettsyraoxidationsdefekter, Lipin-1-brist, muskelglykogenoser, TANGO2-brist, mitokondriella cytopatier och kalciumkanalanomalier av särskilt RYR1.

Oavsett orsak, traumatisk, infektiös eller genetisk, orsakar rabdomyolyserna en förändring av metabolismen av adenosintrifosfat och en avreglering av jonkanalerna, med konsekvenserna av en intracytoplasmatisk kalciumfrisättning och förstörelse av muskelceller.

Prognosen för rabdomyolys relaterade till ärftliga sjukdomar i ämnesomsättningen är dålig och behandlingarna är endast symtomatiska. Rabdomyolysutbrott utlöses ofta av feber och fasta. De är oförutsägbara. Trots vården av patienten på en intensivvårdsavdelning förklarar förekomsten av njursvikt och hjärtrytmrubbningar en betydande dödlighet i akutfas. Det finns ett akut behov av att förstå de patofysiologiska mekanismerna för rabdomyolys relaterade till ärftliga metabolismsjukdomar, för att identifiera specifika behandlingar.

Den patofysiologiska mekanismen för rabdomyolyser relaterade till Lipin-1-brist har identifierats. Två patienter med Lipin-1-brist behandlade in vivo med Hydroxychloroquine (Plaquenil®, 6 mg/kg/dag vid ett oralt intag) standardiserade snabbt sin seruminflammatoriska profil och korrigerade sin kliniska fenotyp: Kreatinfosfokinasnivåer i plasma, Mängd mitokondriellt DNA i plasma , antal myolyser, muskelvärk, livskvalitet. En av dessa två patienter, som lider av hjärtdysfunktion som redan rapporterats i Lipin-1-brist (vänsterkammarejektionsfraktion eller LVEF 45%), förbättrade hjärtfunktionen signifikant och varaktigt efter en månads behandling (LVEF 62%). Dessutom har hans trötthet och sömnstörningar förbättrats dramatiskt.

Störning av mitofagi och immunitet kan vara en gemensam nämnare för rabdomyolyser kopplade till ärftliga metabolismsjukdomar, som trots sin heterogenitet skulle kunna dra nytta av ett gemensamt terapeutiskt tillvägagångssätt, Nu obefintligt. Det kan vara en roll av inflammation i rabdomyolysutbrott av metaboliskt ursprung och nya terapeutiska tillvägagångssätt kan föreställas som vid Lipin-1-brist.

Patienter med rabdomyolys har få kliniska tecken utanför tillgången. Så det finns en metodologisk svårighet att följa ett behandlingstest. Det är brådskande att identifiera uppföljningsparametrar i väntan på nya terapier.

Vid lipinbrist karakteriserades en anomali av ansträngningstesterna med mätning av syreförbrukning och hjärtminutvolym. Dessa ansträngningstester utfördes i vårdsammanhang, för att för en given patient se om idrottsutövandet är en faktor som utlöser rabdomyolys.

Syftet med denna studie är att validera hypotesen att ansträngningstest och hjärtfunktionsparametrar är användbara vid behandlingsövervakning för patienter med akut rabdomyolys kopplad till en ärftlig metabolismsjukdom och därmed föreslå ansträngningstestet som ett bedömningsverktyg för framtida kliniska prövningar. Hittills finns inga tester tillgängliga för kliniska prövningar. För att göra det kommer korrelationen mellan resultaten av ansträngningstesterna, utförda för varje patient med rabdomyolys relaterad till en ärftlig metabolismsjukdom, med sjukdomens svårighetsgrad att bedömas, inklusive:

1) Metaboliskt flöde på myoblaster, 2) klinisk svårighetsgrad (sjukdomsdebut, antal rabdomyolyser, kardiomyopati), 3) genotyp.

Denna studie är original eftersom den öppnar upp innovativa möjligheter för övervakning inom området ärftliga metabolismsjukdomar, med identifiering av nya övervakningsverktyg.