Avaliar o Teste de Esforço como Instrumento de Acompanhamento Terapêutico nas Rabdomiólises Agudas (EFFORHAB)

A rabdomiólise é um sintoma pouco conhecido associado à destruição das células musculares esqueléticas. O diagnóstico de rabdomiólise é feito quando a dosagem de enzimas musculares, em particular a creatina fosfato quinase (KPC), é superior a 1000 U/L (normal < 160 U/L).

A rabdomiólise pode ser de origem viral, mas a febre e os vírus também são desencadeadores de doenças genéticas. Além disso, a incidência de rabdomiólises genéticas, representando 10 a 15% de todas as rabdomiólises, é subestimada. As causas genéticas são heterogêneas. Eles são atribuídos principalmente a doenças hereditárias do metabolismo, em particular defeitos de oxidação de ácidos graxos, deficiência de Lipin-1, glicogenoses musculares, deficiência de TANGO2, citopatias mitocondriais e anomalias dos canais de cálcio, em particular RYR1.

Seja qual for a causa, traumática, infecciosa ou genética, as rabdomiólises provocam uma alteração do metabolismo da adenosina trifosfato e uma desregulação dos canais iónicos, com consequências de libertação intracitoplasmática de cálcio e destruição das células musculares.

O prognóstico das rabdomiólises relacionadas com doenças hereditárias do metabolismo é mau e os tratamentos são apenas sintomáticos. Os surtos de rabdomiólise são frequentemente precipitados por febre e jejum. Eles são imprevisíveis. Apesar do cuidado do paciente em uma unidade de terapia intensiva, a ocorrência de insuficiência renal e distúrbios do ritmo cardíaco explica uma taxa significativa de mortalidade na fase aguda. É urgente compreender os mecanismos fisiopatológicos das rabdomiólises relacionadas com doenças hereditárias do metabolismo, de forma a identificar tratamentos específicos.

O mecanismo fisiopatológico das rabdomiólises relacionadas à deficiência de Lipina-1 foi identificado. Dois pacientes com deficiência de Lipin-1 tratados in vivo com Hidroxicloroquina (Plaquenil ®, 6 mg/kg/dia por via oral) rapidamente padronizaram seu perfil inflamatório sérico e corrigiram seu fenótipo clínico: Níveis plasmáticos de creatina fosfoquinase, Quantidade de DNA mitocondrial no plasma , número de miólises, dor muscular, qualidade de vida. Um desses dois pacientes, sofrendo de disfunção cardíaca já relatada na deficiência de Lipin-1 (fração de ejeção do ventrículo esquerdo ou FEVE 45%), melhorou de forma significativa e duradoura a função cardíaca após um mês de tratamento (FEVE 62%). Além disso, sua fatigabilidade e distúrbios do sono melhoraram drasticamente.

A perturbação da mitofagia e da imunidade poderia ser um denominador comum para rabdomiólises ligadas a doenças hereditárias do metabolismo, que poderiam, apesar da sua heterogeneidade, beneficiar de uma abordagem terapêutica comum, hoje inexistente. Poderia haver um papel da inflamação em surtos de rabdomiólise de origem metabólica e novas abordagens terapêuticas poderiam ser imaginadas como na deficiência de Lipin-1.

Pacientes com rabdomiólise apresentam poucos sinais clínicos fora do acesso. Portanto, há uma dificuldade metodológica em seguir um teste de tratamento. Há uma urgência em identificar parâmetros de acompanhamento em antecipação de novas terapias.

Na deficiência de Lipina, foi caracterizada uma anomalia dos testes de esforço com medição do consumo de oxigênio e débito cardíaco. Esses testes de esforço foram realizados no contexto assistencial, a fim de reconhecer para um determinado paciente se a prática esportiva é um fator desencadeante de rabdomiólise.

O objetivo deste estudo é validar a hipótese de que o teste de esforço e os parâmetros da função cardíaca são utilizáveis ​​no monitoramento do tratamento de pacientes com rabdomiólise aguda associada a uma doença hereditária do metabolismo e, assim, propor o teste de esforço como uma ferramenta de avaliação para futuros ensaios clínicos. Até o momento, nenhum teste está disponível para ensaios clínicos. Para tanto, será avaliada a correlação entre os resultados dos testes de esforço, realizados a cada paciente com rabdomiólise relacionada a uma doença hereditária do metabolismo, com a gravidade da doença, incluindo:

1) Fluxo metabólico em mioblastos, 2) gravidade clínica (início da doença, número de rabdomiólises, cardiomiopatia), 3) genótipo.

Este estudo é original porque abre perspectivas inovadoras de monitoramento na área de doenças hereditárias do metabolismo, com a identificação de novas ferramentas de monitoramento.