Evalueer de inspanningstest als een therapeutisch monitoringinstrument bij acute rabdomyolyses (EFFORHAB)

Rabdomyolyse is een weinig bekend symptoom dat verband houdt met de vernietiging van skeletspiercellen. De diagnose rabdomyolyse wordt gesteld wanneer de dosering van spierenzymen, in het bijzonder creatinefosfaatkinase (KPC), hoger is dan 1000 E/L (normaal < 160 E/L).

Rabdomyolyses kunnen van virale oorsprong zijn, maar koorts en virussen zijn ook triggers van genetische ziekten. Ook wordt de incidentie van genetische rabdomyolyse, die 10 tot 15% van alle rabdomyolyse vertegenwoordigt, onderschat. Genetische oorzaken zijn heterogeen. Ze worden voornamelijk toegeschreven aan erfelijke stofwisselingsziekten, in het bijzonder vetzuuroxidatiedefecten, Lipine-1-deficiëntie, spierglycogenosen, TANGO2-deficiëntie, mitochondriale cytopathieën en calciumkanaalafwijkingen van met name RYR1.

Wat de oorzaak ook is, traumatisch, infectieus of genetisch, de rabdomyolyses veroorzaken een wijziging van het metabolisme van adenosinetrifosfaat en een ontregeling van de ionische kanalen, met als gevolg een intracytoplasmatische calciumafgifte en de vernietiging van spiercellen.

De prognose van rabdomyolyse gerelateerd aan erfelijke stofwisselingsziekten is slecht en behandelingen zijn alleen symptomatisch. Rabdomyolyse-uitbraken worden vaak versneld door koorts en vasten. Ze zijn onvoorspelbaar. Ondanks de zorg van de patiënt op een intensive care-afdeling, verklaart het optreden van nierfalen en hartritmestoornissen een aanzienlijk sterftecijfer in de acute fase. Er is een dringende behoefte om de pathofysiologische mechanismen van rabdomyolyse gerelateerd aan erfelijke stofwisselingsziekten te begrijpen, om specifieke behandelingen te identificeren.

Het pathofysiologische mechanisme van rabdomyolyse gerelateerd aan Lipine-1-deficiëntie is geïdentificeerd. Twee patiënten met Lipine-1-deficiëntie die in vivo werden behandeld met Hydroxychloroquine (Plaquenil ®, 6 mg/kg/dag via één orale inname) standaardiseerden snel hun serumontstekingsprofiel en corrigeerden hun klinische fenotype: plasmacreatinefosfokinasespiegels, hoeveelheid mitochondriaal DNA in plasma , aantal myolyses, spierpijn, kwaliteit van leven. Een van deze twee patiënten, lijdend aan cardiale disfunctie waarvan al melding werd gemaakt bij Lipin-1-deficiëntie (linkerventrikelejectiefractie of LVEF 45%), verbeterde de hartfunctie significant en duurzaam na een maand behandeling (LVEF 62%). Bovendien zijn zijn vermoeidheid en slaapstoornissen drastisch verbeterd.

Verstoring van mitofagie en immuniteit zou een gemene deler kunnen zijn voor rabdomyolyses die verband houden met erfelijke stofwisselingsziekten, die ondanks hun heterogeniteit baat zouden kunnen hebben bij een gemeenschappelijke therapeutische aanpak, die nu niet bestaat. Inflammatie zou een rol kunnen spelen bij uitbraken van rabdomyolyse van metabole oorsprong en er zouden nieuwe therapeutische benaderingen kunnen worden bedacht, zoals bij de Lipine-1-deficiëntie.

Patiënten met rabdomyolyses hebben weinig klinische symptomen buiten de toegang. Er is dus een methodologische moeilijkheid bij het volgen van een behandelingstest. Er is een urgentie om follow-upparameters te identificeren in afwachting van nieuwe therapieën.

Bij het Lipine-deficiëntie werd een anomalie van de inspanningstesten met meting van zuurstofverbruik en hartminuutvolume gekarakteriseerd. Deze inspanningstesten werden uitgevoerd in het kader van de zorg, om voor een bepaalde patiënt te herkennen of het beoefenen van sport een factor is die rabdomyolyse uitlokt.

Het doel van deze studie is om de hypothese te valideren dat inspanningstest- en hartfunctieparameters bruikbaar zijn bij het monitoren van de behandeling van patiënten met acute rabdomyolyse gekoppeld aan een erfelijke stofwisselingsziekte en zo de inspanningstest voor te stellen als beoordelingsinstrument voor toekomstige klinische onderzoeken. Tot op heden zijn er geen tests beschikbaar voor klinische proeven. Om dit te doen, zal de correlatie tussen de resultaten van de inspanningstesten, uitgevoerd bij elke patiënt met rabdomyolyse gerelateerd aan een erfelijke stofwisselingsziekte, en de ernst van de ziekte worden beoordeeld, waaronder:

1) Metabole flux op myoblasten, 2) klinische ernst (begin van de ziekte, aantal rabdomyolyses, cardiomyopathie), 3) genotype.

Deze studie is origineel omdat het innovatieve perspectieven opent voor monitoring op het gebied van erfelijke stofwisselingsziekten, met de identificatie van nieuwe monitoringtools.