评估努力测试作为急性横纹肌溶解症的治疗监测工具 (EFFORHAB)
努力测试与遗传性代谢疾病相关急性横纹肌溶解症患者外周耗氧量和心输出量评估与成肌细胞生化通量之间相关性的研究：评估努力测试作为急性期治疗监测工具横纹肌溶解症
与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症的预后很差，治疗只是对症治疗。 横纹肌溶解症的爆发通常由发烧和禁食引起。 他们是不可预测的。 尽管患者在重症监护病房得到照顾，但肾功能衰竭和心律失常的发生解释了显着的急性期死亡率。 迫切需要了解与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症的病理生理机制，以确定具体的治疗方法。
横纹肌溶解症患者在通路外几乎没有临床体征。 因此，在进行治疗测试时存在方法上的困难。 迫切需要确定预期新疗法的后续参数。
本研究的目的是验证努力测试和心功能参数可用于与遗传性代谢疾病相关的急性横纹肌溶解症患者的治疗监测的假设，从而提出努力测试作为未来临床试验的评估工具。 为此，将评估对每位患有与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症患者进行的努力测试结果与疾病严重程度之间的相关性。 这项研究是原创的，因为它通过确定新的监测工具，为遗传性代谢疾病领域的监测开辟了创新前景。
研究概览
详细说明
横纹肌溶解症是一种鲜为人知的症状，与骨骼肌细胞的破坏有关。 当肌肉酶，特别是磷酸肌酸激酶 (KPC) 的剂量大于 1000 U/L（正常 < 160 U/L）时，即可诊断为横纹肌溶解症。
横纹肌溶解症可能是病毒引起的，但发烧和病毒也是遗传病的诱因。 此外，占所有横纹肌溶解症 10% 至 15% 的遗传性横纹肌溶解症的发病率被低估了。 遗传原因是异质的。 它们主要归因于遗传性代谢疾病，特别是脂肪酸氧化缺陷、Lipin-1 缺乏症、肌糖原增多症、TANGO2 缺乏症、线粒体细胞病和特别是 RYR1 的钙通道异常。
无论原因是外伤性、传染性还是遗传性，横纹肌溶解都会引起三磷酸腺苷代谢的改变和离子通道的失调，结果是细胞质内钙释放和肌肉细胞的破坏。
与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症的预后很差，治疗只是对症治疗。 横纹肌溶解症的爆发通常由发烧和禁食引起。 他们是不可预测的。 尽管患者在重症监护病房得到照顾，但肾功能衰竭和心律失常的发生解释了显着的急性期死亡率。 迫切需要了解与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症的病理生理机制，以确定具体的治疗方法。
已经确定了与 Lipin-1 缺陷相关的横纹肌溶解症的病理生理机制。 通过羟氯喹（Plaquenil®，6 mg/kg/天一次口服摄入）体内治疗的两名 Lipin-1 缺乏症患者迅速标准化了他们的血清炎症特征并纠正了他们的临床表型：血浆肌酸磷酸激酶水平、血浆中线粒体 DNA 的量，肌溶解的数量，肌肉疼痛，生活质量。 这两名患有心脏功能障碍的患者中的一名已经报告了 Lipin-1 缺乏症（左心室射血分数或 LVEF 45%），在治疗一个月后显着且持久地改善了心脏功能（LVEF 62%）。 此外，他的易疲劳性和睡眠障碍也得到了显着改善。
线粒体自噬和免疫力的破坏可能是与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症的一个共同点，尽管它们具有异质性，但可以从一种现在不存在的共同治疗方法中受益。 炎症可能在代谢起源的横纹肌溶解症爆发中发挥作用，并且可以想象新的治疗方法与 Lipin-1 缺乏症一样。
横纹肌溶解症患者在通路外几乎没有临床体征。 因此，在进行治疗测试时存在方法上的困难。 迫切需要确定预期新疗法的后续参数。
在 Lipin 缺乏症中，具有测量耗氧量和心输出量的努力测试异常的特征。 这些努力测试是在护理的背景下进行的，目的是识别特定患者的运动实践是否是引发横纹肌溶解症的一个因素。
本研究的目的是验证努力测试和心功能参数可用于与遗传性代谢疾病相关的急性横纹肌溶解症患者的治疗监测的假设，从而提出努力测试作为未来临床试验的评估工具。 迄今为止，尚无可用于临床试验的测试。 为此，将评估对每位患有与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症患者进行的努力测试结果与疾病严重程度之间的相关性，包括：
1) 成肌细胞的代谢通量，2) 临床严重程度（疾病发作、横纹肌溶解症、心肌病的数量），3) 基因型。
这项研究是原创的，因为它通过确定新的监测工具，为遗传性代谢疾病领域的监测开辟了创新前景。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Paris、法国、75015
- Hôpital Necker-Enfants Malades
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
患有与遗传性代谢病相关的代谢性横纹肌溶解症的受试者：
纳入标准：
- 以生化和分子水平为特征的病理学
- 可以做努力测试的患者
- 受益于有成肌细胞支持的诊断性靶向肌肉活检的患者（第 1 组）
- 从诊断性靶向肌肉活检中获益但无法获得成肌细胞的患者（第 2 组）排除标准
- 不能或拒绝遵守研究的要求
- 患有努力测试禁忌症的患者，特别是心力衰竭和急性横纹肌溶解症
- 没有生化和/或分子诊断的患者
证人患者的纳入标准：
- 亲权持有人和/或患者不反对将他们的心肺分析结果用于本研究，或不反对将他们的成肌细胞用于本研究
- 正常心肺分析结果
- 正常成肌细胞（第 4 组）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：病例对照
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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横纹肌溶解与成肌细胞支持
患有与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症的患者已从诊断性肌肉活检中获益并且其成肌细胞可用。 作为他们护理的一部分，患者可以从努力测试中获益。 |
心脏功能： 超声心动图：将测量左心室射血分数和整体纵向应变。 心肺运动试验 (CPET)：使用胸部生物电阻抗装置以无创方式评估左心室每搏输出量：将考虑努力高峰时的最大每搏输出量。 外周肌功能：
对原代培养的成纤维细胞进行功能测试，用作稳定同位素标记底物的示踪剂。
感兴趣的代谢物在质谱法中进行测定。
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横纹肌溶解症
患有与遗传性代谢疾病相关的横纹肌溶解症的患者是否从诊断性肌肉活检中获益，但其成肌细胞不可用。 作为他们护理的一部分，患者可以从努力测试中获益。 |
心脏功能： 超声心动图：将测量左心室射血分数和整体纵向应变。 心肺运动试验 (CPET)：使用胸部生物电阻抗装置以无创方式评估左心室每搏输出量：将考虑努力高峰时的最大每搏输出量。 外周肌功能：
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见证病人：努力测试
10 名年龄和性别匹配的健康对照者在他们的护理过程中进行了努力测试和心脏探查。
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心脏功能： 超声心动图：将测量左心室射血分数和整体纵向应变。 心肺运动试验 (CPET)：使用胸部生物电阻抗装置以无创方式评估左心室每搏输出量：将考虑努力高峰时的最大每搏输出量。 外周肌功能：
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见证患者：成肌细胞
6 名年龄和性别相匹配的健康对照，他们在护理过程中进行了肌肉活检，并保留了他们的成肌细胞。
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对原代培养的成纤维细胞进行功能测试，用作稳定同位素标记底物的示踪剂。
感兴趣的代谢物在质谱法中进行测定。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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心输出量 (Q) 的测量
大体时间：第 0 天
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努力测试
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第 0 天
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耗氧量（VO2）测量
大体时间：第 0 天
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努力测试
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第 0 天
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计算心率-耗氧量 (dQ/dVO2) 关系的斜率
大体时间：第 0 天
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努力测试
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第 0 天
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最大动静脉差值（DAV）的计算：DAV=VO2/Q
大体时间：第 0 天
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努力测试
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第 0 天
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使用 Fick 方程计算最大肌肉扩散 (DM)：DM = (Q x DAV)/(200-DAV)
大体时间：第 0 天
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努力测试
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第 0 天
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外周肌肉氧合
大体时间：第 0 天
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努力测试期间外周肌肉氧合的测量。
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第 0 天
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努力测试期间努力高峰期的收缩射血量
大体时间：第 0 天
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通过用力峰值时的收缩射血量值评估心脏性能。 收缩期射血量是在努力测试期间每搏测量一次。 |
第 0 天
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左心室射血分数
大体时间：第 0 天
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辛普森双平面左心室射血分数的测量和超声心动图中左心室纵向应变的测量。
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第 0 天
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成肌细胞的代谢途径
大体时间：从学习开始到 26 个月
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成肌细胞将在稳定同位素标记示踪剂存在的情况下孵育。
用稳定同位素标记的天然代谢物将被给药。
酰基肉碱将在质谱仪上给药。
克雷布斯循环中间体将在气相色谱和质谱联用中进行测量。
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从学习开始到 26 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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存在心肌病
大体时间：第 0 天
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横纹肌溶解症的临床严重程度与遗传性代谢病有关。
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第 0 天
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发病年龄（新生儿、<2岁、2-10岁、>10岁）
大体时间：第 0 天
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横纹肌溶解症的临床严重程度与遗传性代谢病有关。
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第 0 天
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横纹肌溶解症急性发作次数
大体时间：第 0 天
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横纹肌溶解症的临床严重程度与遗传性代谢病有关。
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第 0 天
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遗传性代谢病突变无义或错义的特征
大体时间：第 0 天
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与遗传性代谢病相关的横纹肌溶解症的基因型严重程度。 患者医疗记录中的可用信息。 |
第 0 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Pascale de Lonlay、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
- 学习椅：Antoine Legendre, MD, PhD、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
- 学习椅：Florence Habarou, MD, PhD、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
- 学习椅：Caroline Tuchmann-Durand, Pharm. D, PhD、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- APHP 180 009
- 2018-A01771-54 (注册表标识符：ID-RCB)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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