Evaluar la prueba de esfuerzo como herramienta de seguimiento terapéutico en rabdomiólisis agudas (EFFORHAB)

La rabdomiólisis es un síntoma poco conocido asociado con la destrucción de las células del músculo esquelético. El diagnóstico de rabdomiólisis se realiza cuando la dosis de enzimas musculares, en particular de la creatina fosfato quinasa (KPC), es superior a 1000 U/L (normal < 160 U/L).

Las rabdomiólisis pueden ser de origen viral, pero la fiebre y los virus también son desencadenantes de enfermedades genéticas. Además, se subestima la incidencia de rabdomiólisis genéticas, que representan del 10 al 15% de todas las rabdomiólisis. Las causas genéticas son heterogéneas. Se atribuyen principalmente a enfermedades hereditarias del metabolismo, en particular defectos de oxidación de ácidos grasos, deficiencia de Lipin-1, glucogenosis muscular, deficiencia de TANGO2, citopatías mitocondriales y anomalías de los canales de calcio de, en particular, RYR1.

Cualquiera que sea la causa, traumática, infecciosa o genética, las rabdomiólisis provocan una alteración del metabolismo del trifosfato de adenosina y una desregulación de los canales iónicos, con las consecuencias de una liberación intracitoplasmática de calcio y la destrucción de las células musculares.

El pronóstico de las rabdomiólisis relacionadas con enfermedades hereditarias del metabolismo es malo y los tratamientos son únicamente sintomáticos. Los brotes de rabdomiolisis son frecuentemente precipitados por fiebre y ayuno. Son impredecibles. A pesar de la atención del paciente en una unidad de cuidados intensivos, la aparición de insuficiencia renal y trastornos del ritmo cardíaco explica una importante tasa de mortalidad en la fase aguda. Existe una necesidad urgente de comprender los mecanismos fisiopatológicos de las rabdomiólisis relacionadas con las enfermedades hereditarias del metabolismo, con el fin de identificar tratamientos específicos.

Se ha identificado el mecanismo fisiopatológico de las rabdomiolisis relacionadas con la deficiencia de Lipina-1. Dos pacientes con deficiencia de Lipina-1 tratados in vivo con Hidroxicloroquina (Plaquenil®, 6 mg/kg/día por vía oral) estandarizaron rápidamente su perfil inflamatorio sérico y corrigieron su fenotipo clínico: Niveles de creatina fosfoquinasa en plasma, Cantidad de ADN mitocondrial en plasma , número de miólisis, dolor muscular, calidad de vida. Uno de estos dos pacientes, que padecía una disfunción cardíaca ya notificada en la deficiencia de Lipina-1 (fracción de eyección del ventrículo izquierdo o FEVI del 45 %), mejoró significativa y duraderamente la función cardíaca después de un mes de tratamiento (FEVI del 62 %). Además, su fatigabilidad y los trastornos del sueño han mejorado drásticamente.

La alteración de la mitofagia y la inmunidad podría ser un denominador común para las rabdomiólisis vinculadas a enfermedades hereditarias del metabolismo, que podrían, a pesar de su heterogeneidad, beneficiarse de un abordaje terapéutico común, ahora inexistente. Podría haber un papel de la inflamación en los brotes de rabdomiolisis de origen metabólico y podrían imaginarse nuevos enfoques terapéuticos como en el déficit de Lipina-1.

Los pacientes con rabdomiólisis tienen pocos signos clínicos fuera del acceso. Entonces hay una dificultad metodológica en el seguimiento de una prueba de tratamiento. Existe la urgencia de identificar parámetros de seguimiento en previsión de nuevas terapias.

En la deficiencia de Lipina se caracterizó una anomalía de las pruebas de esfuerzo con medición del consumo de oxígeno y gasto cardíaco. Estas pruebas de esfuerzo se realizaron en el contexto de la atención, con el fin de reconocer para un paciente determinado si la práctica del deporte es un factor desencadenante de la rabdomiólisis.

El objetivo de este estudio es validar la hipótesis de que la prueba de esfuerzo y los parámetros de función cardiaca son utilizables en el seguimiento del tratamiento de pacientes con rabdomiólisis aguda asociada a una enfermedad hereditaria del metabolismo y así proponer la prueba de esfuerzo como herramienta de evaluación para futuros ensayos clínicos. Hasta la fecha, no hay pruebas disponibles para ensayos clínicos. Para ello, se evaluará la correlación entre los resultados de las pruebas de esfuerzo, realizadas a cada paciente con rabdomiólisis relacionada con una enfermedad hereditaria del metabolismo, con la gravedad de la enfermedad, incluyendo:

1) flujo metabólico en los mioblastos, 2) gravedad clínica (aparición de la enfermedad, número de rabdomiólisis, miocardiopatía), 3) genotipo.

Este estudio es original porque abre perspectivas innovadoras para la monitorización en el campo de las enfermedades hereditarias del metabolismo, con la identificación de nuevas herramientas de monitorización.