Évaluer le test d'effort comme outil de suivi thérapeutique dans les rhabdomyolyses aiguës (EFFORHAB)

La rhabdomyolyse est un symptôme mal connu associé à la destruction des cellules musculaires squelettiques. Le diagnostic de rhabdomyolyses est porté lorsque le dosage des enzymes musculaires, en particulier de la créatine phosphate kinase (KPC), est supérieur à 1000 U/L (normale < 160 U/L).

Les rhabdomyolyses peuvent être d'origine virale, mais la fièvre et les virus sont aussi des déclencheurs de maladies génétiques. De plus, l'incidence des rhabdomyolyses génétiques, représentant 10 à 15 % de l'ensemble des rhabdomyolyses, est sous-estimée. Les causes génétiques sont hétérogènes. Elles sont principalement attribuées aux maladies héréditaires du métabolisme, notamment les défauts d'oxydation des acides gras, le déficit en Lipine-1, les glycogénoses musculaires, le déficit en TANGO2, les cytopathies mitochondriales et les anomalies des canaux calciques notamment de RYR1.

Quelle que soit la cause, traumatique, infectieuse ou génétique, les rhabdomyolyses provoquent une altération du métabolisme de l'adénosine triphosphate et une dérégulation des canaux ioniques, avec pour conséquences une libération intracytoplasmique de calcium et la destruction des cellules musculaires.

Le pronostic des rhabdomyolyses liées aux maladies héréditaires du métabolisme est sombre et les traitements ne sont que symptomatiques. Les épidémies de rhabdomyolyse sont fréquemment déclenchées par la fièvre et le jeûne. Ils sont imprévisibles. Malgré la prise en charge du patient en unité de soins intensifs, la survenue d'insuffisance rénale et de troubles du rythme cardiaque explique un taux de mortalité en phase aiguë important. Il est urgent de comprendre les mécanismes physiopathologiques des rhabdomyolyses liées aux maladies héréditaires du métabolisme, afin d'identifier des traitements spécifiques.

Le mécanisme physiopathologique des rhabdomyolyses liées au déficit en Lipine-1 a été identifié. Deux patients déficitaires en Lipin-1 traités in vivo par Hydroxychloroquine (Plaquenil®, 6 mg/kg/jour en une prise orale) ont rapidement standardisé leur profil inflammatoire sérique et corrigé leur phénotype clinique : taux plasmatiques de créatine phosphokinase, quantité d'ADN mitochondrial dans le plasma , nombre de myolyses, douleurs musculaires, qualité de vie. L'un de ces deux patients, souffrant d'un dysfonctionnement cardiaque déjà rapporté dans le déficit en Lipin-1 (fraction d'éjection ventriculaire gauche ou FEVG 45%), a significativement et durablement amélioré la fonction cardiaque après un mois de traitement (FEVG 62%). De plus, sa fatigabilité et ses troubles du sommeil se sont considérablement améliorés.

La perturbation de la mitophagie et de l'immunité pourrait être un dénominateur commun pour les rhabdomyolyses liées aux maladies héréditaires du métabolisme, qui pourraient, malgré leur hétérogénéité, bénéficier d'une approche thérapeutique commune, désormais inexistante. Il pourrait y avoir un rôle de l'inflammation dans les poussées de rhabdomyolyses d'origine métabolique et de nouvelles approches thérapeutiques pourraient être imaginées comme dans le déficit en Lipine-1.

Les patients atteints de rhabdomyolyses ont peu de signes cliniques en dehors de l'accès. Il y a donc une difficulté méthodologique à suivre un test de traitement. Il est urgent d'identifier les paramètres de suivi en prévision de nouvelles thérapies.

Dans le déficit en Lipin, une anomalie des épreuves d'effort avec mesure de la consommation d'oxygène et du débit cardiaque a été caractérisée. Ces tests d'effort ont été réalisés dans le cadre de soins, afin de reconnaître pour un patient donné si la pratique d'un sport est un facteur déclenchant de la rhabdomyolyse.

L'objectif de cette étude est de valider l'hypothèse selon laquelle le test d'effort et les paramètres de la fonction cardiaque sont utilisables dans le suivi du traitement des patients atteints de rhabdomyolyse aiguë liée à une maladie héréditaire du métabolisme et ainsi proposer le test d'effort comme outil d'évaluation pour de futurs essais cliniques. À ce jour, aucun test n'est disponible pour les essais cliniques. Pour ce faire, la corrélation entre les résultats des tests d'effort, pratiqués chez chaque patient atteint de rhabdomyolyse liée à une maladie héréditaire du métabolisme, avec la sévérité de la maladie sera évaluée, notamment :

1) Flux métabolique sur les myoblastes, 2) sévérité clinique (apparition de la maladie, nombre de rhabdomyolyses, cardiomyopathie), 3) génotype.

Cette étude est originale car elle ouvre des perspectives innovantes de surveillance dans le domaine des maladies héréditaires du métabolisme, avec l'identification de nouveaux outils de surveillance.