Arvioi ponnistelutesti terapeuttisena seurantatyökaluna akuuteissa rabdomyolyyseissa (EFFORHAB)

Rabdomyolyysi on huonosti tunnettu oire, joka liittyy luustolihassolujen tuhoutumiseen. Rabdomyolyysin diagnoosi tehdään, kun lihasentsyymien, erityisesti kreatiinifosfaattikinaasin (KPC) annostus on suurempi kuin 1000 U/L (normaali < 160 U/L).

Rabdomyolyysit voivat olla virusperäisiä, mutta kuume ja virukset ovat myös geneettisten sairauksien laukaisimia. Myös geneettisten rabdomyolyysien ilmaantuvuus, joka edustaa 10–15 % kaikista rabdomyolyyseista, on aliarvioitu. Geneettiset syyt ovat heterogeenisiä. Ne johtuvat pääasiassa perinnöllisistä aineenvaihduntasairauksista, erityisesti rasvahappojen hapettumishäiriöistä, lipiini-1:n puutteesta, lihasglykogenoosista, TANGO2-puutoksesta, mitokondrioiden sytopatioista ja erityisesti RYR1:n kalsiumkanavien poikkeavuuksista.

Olipa syy mikä tahansa, traumaattinen, tarttuva tai geneettinen, rabdomyolyysit aiheuttavat muutoksia adenosiinitrifosfaatin aineenvaihdunnassa ja ionikanavien säätelyn purkamista, minkä seurauksena on intrasytoplasminen kalsiumin vapautuminen ja lihassolujen tuhoutuminen.

Perinnöllisiin aineenvaihduntasairauksiin liittyvien rabdomyolyysien ennuste on huono ja hoidot ovat vain oireenmukaisia. Rabdomyolyysin puhkeamisen aiheuttaa usein kuume ja paasto. Ne ovat arvaamattomia. Potilaan hoidosta teho-osastolla huolimatta munuaisten vajaatoiminnan ja sydämen rytmihäiriöiden esiintyminen selittää merkittävän akuutin vaiheen kuolleisuuden. Perinnöllisiin aineenvaihduntasairauksiin liittyvien rabdomyolyysien patofysiologiset mekanismit on kiireellisesti ymmärrettävä erityisten hoitomuotojen tunnistamiseksi.

Lipin-1-puutteeseen liittyvien rabdomyolyysien patofysiologinen mekanismi on tunnistettu. Kaksi potilasta, joilla oli Lipin-1-puutos ja joita hoidettiin in vivo hydroksiklorokiinilla (Plaquenil®, 6 mg/kg/vrk yhdellä oraalilla annoksella), standardisoi nopeasti seerumin tulehdusprofiilinsa ja korjasi kliinisen fenotyypin: Plasman kreatiinifosfokinaasitasot, mitokondrio-DNA:n määrä plasmassa , myolyysien määrä, lihaskipu, elämänlaatu. Toinen näistä kahdesta potilaasta, joka kärsii jo lipiini-1-puutoksen yhteydessä raportoidusta sydämen vajaatoiminnasta (vasemman kammion ejektiofraktio eli LVEF 45 %), paransi merkittävästi ja pysyvästi sydämen toimintaa kuukauden hoidon jälkeen (LVEF 62 %). Lisäksi hänen väsymyksensä ja unihäiriönsä ovat parantuneet dramaattisesti.

Mitofagian ja immuniteetin häiriintyminen voisi olla yhteinen nimittäjä rabdomyolyysseille, jotka liittyvät perinnöllisiin aineenvaihduntasairauksiin, jotka voisivat heterogeenisyydestään huolimatta hyötyä yhteisestä terapeuttisesta lähestymistavasta, jota nyt ei ole olemassa. Tulehduksella voi olla rooli metabolista alkuperää olevissa rabdomyolyysipurkauksissa, ja uusia terapeuttisia lähestymistapoja voitaisiin kuvitella, kuten lipiini-1-puutteessa.

Potilailla, joilla on rabdomyolyysi, on vain vähän kliinisiä oireita. Hoitotestin seuraamisessa on siis metodologisia vaikeuksia. On kiireellisesti tunnistettava seurantaparametrit uusia hoitomuotoja odotettaessa.

Lipiinin puutteessa luonnehdittiin hapenkulutuksen ja sydämen minuuttitilavuuden mittaamiseen liittyvien rasitustestien poikkeamaa. Nämä ponnistelutestit suoritettiin hoidon yhteydessä, jotta voidaan tunnistaa tietylle potilaalle, onko urheilun harrastaminen rabdomyolyysiä laukaiseva tekijä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on vahvistaa hypoteesi, että rasitustestiä ja sydämen toimintaparametreja voidaan käyttää hoidon seurannassa potilailla, joilla on akuutti rabdomyolyysi, joka liittyy perinnölliseen aineenvaihduntasairauteen, ja ehdottaa siten rasitustestiä arviointityökaluksi tulevia kliinisiä tutkimuksia varten. Toistaiseksi kliinisiä tutkimuksia varten ei ole saatavilla testejä. Tätä varten jokaiselle perinnölliseen aineenvaihduntasairauteen liittyvän rabdomyolyysin sairastavalle potilaalle suoritettujen rasitustestien tulosten ja taudin vaikeusasteen välinen korrelaatio arvioidaan, mukaan lukien:

1) aineenvaihduntavirta myoblasteissa, 2) kliininen vakavuus (sairauden puhkeaminen, rabdomyolyysien lukumäärä, kardiomyopatia), 3) genotyyppi.

Tämä tutkimus on omaperäinen, koska se avaa innovatiivisia mahdollisuuksia seurantaan perinnöllisten aineenvaihduntasairauksien alalla uusien seurantatyökalujen tunnistamisen myötä.