Evaluer innsatstesten som et terapeutisk overvåkingsverktøy ved akutte rabdomyolyser (EFFORHAB)

Rabdomyolyse er et dårlig kjent symptom assosiert med ødeleggelse av skjelettmuskelceller. Diagnosen rabdomyolyse utføres når dosen av muskelenzymer, spesielt kreatinfosfatkinase (KPC), er større enn 1000 U/L (normal < 160 U/L).

Rabdomyolyser kan være av viral opprinnelse, men feber og virus er også utløsere av genetiske sykdommer. Også forekomsten av genetiske rabdomyolyser, som representerer 10 til 15 % av alle rabdomyolyser, er undervurdert. Genetiske årsaker er heterogene. De tilskrives hovedsakelig arvelige sykdommer i metabolismen, spesielt fettsyreoksidasjonsdefekter, Lipin-1-mangel, muskelglykogenoser, TANGO2-mangel, mitokondrielle cytopatier og kalsiumkanalanomalier av spesielt RYR1.

Uansett årsak, traumatisk, smittsom eller genetisk, forårsaker rabdomyolysene en endring av metabolismen av adenosintrifosfat og en deregulering av ionkanalene, med konsekvensene av en intracytoplasmatisk kalsiumfrigjøring og ødeleggelse av muskelceller.

Prognosen for rabdomyolyse relatert til arvelige sykdommer i stoffskiftet er dårlig og behandlingene er kun symptomatiske. Rabdomyolyseutbrudd utløses ofte av feber og faste. De er uforutsigbare. Til tross for pleie av pasienten på en intensivavdeling, forklarer forekomsten av nyresvikt og hjerterytmeforstyrrelser en betydelig dødelighet i akutt fase. Det er et presserende behov for å forstå de patofysiologiske mekanismene til rabdomyolyse relatert til arvelige sykdommer i metabolisme, for å identifisere spesifikke behandlinger.

Den patofysiologiske mekanismen for rabdomyolyse relatert til Lipin-1-mangel er identifisert. To pasienter med Lipin-1-mangel behandlet in vivo med Hydroxychloroquine (Plaquenil®, 6 mg/kg/dag ved ett oralt inntak) standardiserte raskt sin seruminflammatoriske profil og korrigerte sin kliniske fenotype: Plasmakreatinfosfokinasenivåer, Mengde mitokondrielt DNA i plasma , antall myolyser, muskelsmerter, livskvalitet. En av disse to pasientene, som lider av hjertedysfunksjon som allerede er rapportert i Lipin-1-mangel (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon eller LVEF 45%), forbedret hjertefunksjonen betydelig og varig etter en måneds behandling (LVEF 62%). I tillegg har hans tretthet og søvnforstyrrelser blitt dramatisk forbedret.

Forstyrrelse av mitofagi og immunitet kan være en fellesnevner for rabdomyolyser knyttet til arvelige sykdommer i metabolisme, som til tross for deres heterogenitet kan ha nytte av en felles terapeutisk tilnærming, Nå ikke-eksisterende. Det kan være en rolle av betennelse i rabdomyolyseutbrudd av metabolsk opprinnelse, og nye terapeutiske tilnærminger kan tenkes som ved Lipin-1-mangel.

Pasienter med rabdomyolyse har få kliniske tegn utenfor tilgang. Så det er en metodisk vanskelighet ved å følge en behandlingstest. Det haster med å identifisere oppfølgingsparametere i påvente av nye terapier.

Ved Lipin-mangel ble det karakterisert en anomali av innsatstestene med måling av oksygenforbruk og hjertevolum. Disse innsatstestene ble utført i sammenheng med omsorg, for å avgjøre for en gitt pasient om utøvelsen av sport er en faktor som utløser rabdomyolyse.

Målet med denne studien er å validere hypotesen om at innsatstest og hjertefunksjonsparametere er brukbare i behandlingsovervåkingen for pasienter med akutt rabdomyolyse knyttet til en arvelig metabolismesykdom og dermed foreslå innsatstesten som et vurderingsverktøy for fremtidige kliniske studier. Til dags dato er ingen tester tilgjengelig for kliniske studier. For å gjøre det, vil sammenhengen mellom resultatene av innsatstestene, utført til hver pasient med rabdomyolyse relatert til en arvelig metabolismesykdom, og alvorlighetsgraden av sykdommen vurderes, inkludert:

1) Metabolsk fluks på myoblaster, 2) klinisk alvorlighetsgrad (sykdomsstart, antall rabdomyolyser, kardiomyopati), 3) genotype.

Denne studien er original fordi den åpner for innovative muligheter for overvåking innen arvelige sykdommer i metabolisme, med identifisering av nye overvåkingsverktøy.