Innovativa reagenser för att förbättra snabb diagnos av mykobakteriella infektioner (TIKA_TB)

Inledning M. tuberculosis (TB) är ett betydande folkhälsoproblem i Storbritannien och utomlands. Totalt rapporterades 7832 fall i Storbritannien under 2013. Av de som var odlingsbekräftade (59%) var andelen läkemedelsresistens 7,8%. I vissa populationer är förekomsten av läkemedelsresistens högre: hemlösa patienter, de som har suttit i fängelse och särskilt de från Östeuropa. Vanligtvis kommer patienten att vara på behandling i 18 månader eller mer och PHE har uppskattat kostnaden för detta till upp till £50000.

Nuvarande diagnos vilar på odlingen av M. tuberculosis och läkemedelskänslighetstestning. Detta kan ta sex eller åtta veckor, vilket innebär att patienter kan vara på ineffektiv terapi under en tid, vilket leder till ytterligare överföring och försämring av patientens kliniska tillstånd. Om odlingshastigheten för organismen kunde ökas avsevärt skulle förseningarna i diagnosen och att få igång rätt behandling kunna minskas. Dessutom skulle patienten och läkaren gynnas om andelen odlingsbekräftade fall kunde ökas. Ofta inleds patienter med TB-behandling utan en säker odlingsbekräftad diagnos. Andra mykobakterier kan maskera sig som tuberkulos och orsaka förseningar i diagnos och behandlingsosäkerhet innan det bekräftade odlingsresultatet blir tillgängligt.

Tuberkulos kommer att diagnostiseras på vanligt sätt, genom rutinanalys av lämpliga prover, inklusive standard PCR och kultur. Patienter som tros ha eller har bekräftats ha tuberkulos kommer att rekryteras till prövningen.

Patienterna kommer att hanteras på vanligt sätt enligt standardprotokollen för behandling av tuberkulos enligt anvisningar från den behandlande läkaren.

För närvarande är diagnosen tuberkulos en långvarig process som kräver flera veckors odling av organismen. Identifiering av ett snabbare eller enklare test som kan utföras på prover skulle ha stora fördelar för framtida patienter. Utredarna av denna forskning letar efter att se om denna annorlunda odlingsmetod kommer att avsevärt öka hastigheten på diagnosen.

Primärt mål Att kvantifiera hastigheten för ny odlingsmetod och jämföra med konventionella system.

Detta är en observationsstudie och inga ytterligare ingrepp kommer att utföras.

Metoder

Minst 200 sputumprover erhållna från kvalificerade inskrivna patienter i duplikat:

1. Rutinprov kommer att märkas och bearbetas av den lokala NHS Trust Medical Microbiology Department med hjälp av konventionella metoder och validerade SOP, som vanligt.
2. Testprov kommer att länkas anonymiseras och bearbetas så snabbt som praktiskt möjligt i ett separat Kategori III forskningslaboratorium vid SGUL av utbildad forskarpersonal. Detta kommer att extrahera mykobakterier från provet som sedan inokuleras i ett nytt medium kompletterat med tillväxttillsatser (TiKa Medium) . Varje testprov kommer sedan att slumpmässigt allokeras till ett av tre olika kommersiellt tillgängliga odlingsflasksystem (MGIT, BacTAlert, VersaTrek) och bearbetas som vanligtvis rekommenderas av tillverkaren i upp till 42 dagar. Tid till positivitet (TTP) kommer att registreras och identiteten för den växande kulturen verifieras med hjälp av konventionell (molekylär sond) metodik.

TTP-värden kommer att samlas i en databas. I slutet av studien kommer denna databas att jämföras med retrospektiva data från rutinmässiga mykobakteriella odlingsresultat bestämt från de ursprungliga parallella proverna.

Dataanalys kommer att bestämma graden av förbättring (som bestäms i dagar till positivitet) som levereras av varje metod och kommer att testa hypotesen att TiKa Medium kan signifikant (P<0,05) förbättra återhämtningen av icke-odlingsbara fenotyper och få odlingsbara fenotyper av patogena mykobakterier att växa snabbare från kliniska prover, än vad som tidigare observerats.

Det kommer inte att finnas några undantag (avstående) från behörighetskriterierna innan deltagarna inkluderas i studien. Alla frågor som ställs om behörighet bör behandlas innan deltagaren går in.

Inklusionskriterier: Alla patienter med möjlig eller diagnostiserad tuberkulos som kan ge informerat samtycke kommer att erbjudas att inkluderas i prövningen.

Uteslutningskriterier: Alla patienter under 18 år eller som inte kan ge informerat samtycke kommer att uteslutas från denna studie. Eventuella personer i förvar kommer inte att inkluderas. Varje patient som inte kan ge ett prov.

Varje patient kan när som helst dra sig ur studien. Alla patienter som går förlorade för att följa upp kommer att kontaktas och försök kommer att göras för att återinföra dem med tjänster som är standardpraxis för patienter med tuberkulos.

Rekrytering av deltagare på en plats kommer bara att påbörjas när bevis på följande godkännande/väsentliga dokument finns på plats:

1. Det huvudsakliga REC-godkännandet, om tillämpligt
2. Slutlig sponsring och godkännande av värdwebbplatsen,

Alla deltagare som vill delta i studien kommer att screenas fullständigt och godkännas av chefsutredaren eller en av de kvalificerade läkare som är involverade i studien som klinisk medutredare.

Patienterna kommer att kontaktas av det rutinmässiga kliniska teamet och fråga om de skulle vara intresserade. Om de visar intresse kommer en av forskarna att kontakta dem.

Samtycke kommer att tas av en medlem av forskargruppen som har erfarenhet, utbildning och kvalifikationer i god klinisk praxis kring att ta samtycke.

En kopia av det undertecknade formuläret för informerat samtycke (ICF) tillsammans med en kopia av patientinformationsbladet (PIS) kommer att ges till studiedeltagaren. Ett original undertecknat och daterat samtyckesformulär kommer att behållas i de medicinska anteckningarna och en kopia kommer att placeras i ISF.

Vid registreringen kommer uppgifter att samlas in i pseudoanonymiserad form enligt protokoll.

All data kommer att hanteras i enlighet med Data Protection Act 1998. Fallrapportformulären (CRF) kommer inte att bära deltagarens namn eller andra direkt identifierbara uppgifter. Endast deltagarens providentifikationsnummer (ID) kommer att användas för identifiering. Sponsorns ämnes-ID-logg JREOLOG0002 kan användas för att korsrefera deltagarens identifierbara information.

Fallrapportformulär kommer att utformas av CI och den slutliga versionen kommer att godkännas av sponsorn. All data kommer att matas in läsligt med svart bläck med en kulspetspenna enligt GCP.

Den överenskomna arkiveringstiden för denna rättegång kommer att vara 5 år. Detta kommer att inkludera eventuella studiedatabaser.

Antalet patienter som ska inkluderas i studien har beräknats med hjälp av en standardeffektberäkning baserad på tidigare experimentella data som tyder på att en effektstorlek på >0,3 skulle kunna uppnås inom den förväntade standardavvikelsen med detta protokoll med en felsannolikhet på 0,05. Detta skulle uppskatta en effekt på 0,95 till 20 % under antalet prov som förväntas samlas in.

Primär endpoint: För att visa statistisk skillnad (P<0,05) mellan test- och rutingruppsprov TTP-data.

Statistisk analysplan: Sammanfattning av baslinjedata och patientflöde. Forskarna föreslår att 200 patienter ska registreras under en period av 9 månader. Forskningsplatsen är ett centrum för spetskompetens och remiss för tuberkulos och forskarna förväntar sig fullt ut att möta detta antal deltagare. Det finns ingen differentiell patientbehandling involverad i denna studie och det kommer inte att finnas något krav på att randomisera patienter inom studien.

Testprover kommer dock att vara randomiserade efterbearbetning för inkludering i var och en av de tre odlingsmaskinerna (armarna) med användning av ett slumptalsgenererat diagram (n=3) begränsat för att ge lika antal till varje testarm.

Denna studie är helt finansierad med finansiering från Innovate UK