Studie av säkerheten och immunogeniciteten hos Bacille Calmette Guerin (BCG) vaccin

Rekombinanta virus som vaccin.

Rekombinanta virus som används ensamma har under några år representerat ett lovande vaccintillförselsystem, särskilt för att inducera cellulära immunsvar8. Det rekombinanta viruset kodar för det immuniserande proteinet eller peptiden. Immunisering med ett rekombinant virusvaccin inträffar när värdceller tar upp och uttrycker det inokulerade försvagade viruset som kodar för ett skyddande antigen. Det uttryckta proteinet har ofta den naturliga konformationen, glykosyleringen och andra posttranslationella modifieringar som inträffar under naturlig infektion. Rekombinanta virala vacciner kan framkalla både antikropps- och cytotoxiska T-lymfocytsvar, som kvarstår utan ytterligare immuniseringar.

Många virus har undersökts som potentiella rekombinanta vacciner. Den framgångsrika världsomspännande utrotningen av smittkoppor via vaccination med levande vacciniavirus lyfte fram vaccinia som en kandidat för rekombinant användning. De senaste årens erkännande att icke-replikerande stammar av poxvirus såsom MVA- och avipoxvektorer kan vara mer immunogena än traditionella replikerande vacciniastammar har ökat attraktiviteten för detta tillvägagångssätt. MVA (modifierat vacciniavirus Ankara) är en stam av vacciniavirus som har passerat mer än 570 gånger genom fågelceller, är replikationsinkompetent i mänskliga cellinjer och har goda säkerhetsresultat. Det har administrerats till mer än 120 000 vaccinerade som en del av smittkoppsutrotningsprogrammet, utan några negativa effekter, trots avsiktlig vaccination av högriskgrupper. Denna säkerhet hos människan överensstämmer med avirulensen av MVA i djurmodeller. MVA har sex stora genomiska deletioner jämfört med föräldragenomet som allvarligt äventyrar dess förmåga att replikera i däggdjursceller. Viral replikation blockeras sent under infektion av celler, men viktigare är att viral och rekombinant proteinsyntes är oförsämrad även under denna misslyckade infektion. Replikationsbrist rekombinant MVA har setts som en exceptionellt säker viral vektor. När de testats i djurmodellstudier har rekombinanta MVA visat sig vara avirulenta, men ändå skyddande immunogena som vacciner mot virussjukdomar och cancer. De mest användbara uppgifterna om säkerheten och effekten av olika doser av ett rekombinant MVA-vaccin kommer från data från kliniska prövningar med ett rekombinant MVA som uttrycker ett antal CTL-epitoper från Plasmodium falciparum pre-erytrocytiska antigener sammansmälta med ett komplett pre-erytrocytiskt stadium antigen, Thrombospondin Relaterat vidhäftningsprotein (TRAP). Dessa försök har gett totalt 169 immuniseringar med denna rekombinanta MVA, till 49 brittiska vaccinerade 38 gambiska vacciner (av vilka 20 var barn i åldern 1-5). 6 doser på 1 x 10^7 pfu, 139 doser på 5 x 10^7 pfu, 6 doser på 1 x 10^8 pfu och 18 doser på 2,5 x 10^8 pfu har administrerats, alla utan allvarliga biverkningar.

Rekombinant MVA som kodar för antigen 85A

Utsöndrade antigener från M. tuberculosis frigörs från aktivt metaboliserande bakterier och är viktiga mål för skyddande immunitet. Antigen 85A är ett huvudutsöndrat antigen från M. tuberculosis som utgör en del av antigen 85-komplexet (A, B och C). Detta komplex utgör en stor del av de utsöndrade proteinerna från både M.tb och BCG. Det är involverat i fibronektinbindning inom cellväggen och har mykolyltransferasaktivitet.

MVA85A inducerar både en CD4+ och en CD8+ epitop när den används för att immunisera möss. När möss primeras med BCG och sedan ges MVA85A som en boost, är nivåerna av CD4+ och CD8+ T-celler inducerade högre än med antingen BCG eller MVA85A enbart.

Vi utvärderar säkerheten och immunogeniciteten för följande tre grupper:

1. BCG ensam
2. Enbart MVA85A
3. BCG prime-MVA85A boost

BCG-BCG tillhandahåller en kontrollgrupp för BCG-MVA85A. Många länder har en tradition av upprepad BCG-vaccination och kriterierna för revaccination skiljer sig åt mellan länderna.