Innovatieve reagentia voor het verbeteren van de snelle diagnose van mycobacteriële infecties (TIKA_TB)

Inleiding M. tuberculosis (tbc) is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid in het Verenigd Koninkrijk en daarbuiten. In 2013 werden in het VK in totaal 7832 gevallen gemeld. Van degenen die door kweek waren bevestigd (59%) was het percentage geneesmiddelresistentie 7,8%. In bepaalde bevolkingsgroepen is de incidentie van resistentie tegen geneesmiddelen hoger: dakloze patiënten, degenen die in de gevangenis hebben gezeten en vooral degenen uit Oost-Europa. Doorgaans zal de patiënt 18 maanden of langer worden behandeld en de PHE heeft de kosten hiervan geschat op £ 50.000.

De huidige diagnose berust op de kweek van de M. tuberculosis en testen op geneesmiddelgevoeligheid. Dit kan zes of acht weken duren, wat betekent dat patiënten mogelijk enige tijd een ineffectieve therapie ondergaan, wat leidt tot verdere overdracht en verslechtering van de klinische toestand van de patiënt. Als de kweeksnelheid van het organisme aanzienlijk zou kunnen worden verhoogd, zouden de vertragingen bij de diagnose en het starten van de juiste behandeling kunnen worden verminderd. Bovendien zouden de patiënt en de clinicus er baat bij hebben als het percentage door kweek bevestigde gevallen zou kunnen worden verhoogd. Vaak worden patiënten met tbc-behandeling gestart zonder een zelfverzekerde, door de cultuur bevestigde diagnose. Andere mycobacteriën kunnen zich voordoen als tuberculose, wat vertragingen in de diagnose en behandelingsonzekerheid veroorzaakt voordat het bevestigde kweekresultaat beschikbaar komt.

Tuberculose wordt op de gebruikelijke manier gediagnosticeerd door routinematige analyse van geschikte monsters, inclusief standaard PCR en kweek. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze tuberculose hebben of waarvan is vastgesteld dat ze tuberculose hebben, zullen worden gerekruteerd voor het onderzoek.

De patiënten worden op de gebruikelijke wijze behandeld volgens de standaardprotocollen voor de behandeling van tuberculose zoals voorgeschreven door de behandelend arts.

Momenteel is de diagnose van tuberculose een langdurig proces dat meerdere weken van kweek van het organisme vereist. Identificatie van een snellere of gemakkelijkere test die op monsters kan worden uitgevoerd, zou grote voordelen hebben voor toekomstige patiënten. De onderzoekers van dit onderzoek kijken of deze andere kweekmethode de snelheid van de diagnose aanzienlijk zal verhogen.

Primair doel De snelheid van nieuwe kweekmethodes kwantificeren en vergelijken met conventionele systemen.

Dit is een observationele studie en er zullen geen aanvullende interventies worden uitgevoerd.

methoden

Ten minste 200 sputummonsters verkregen van in aanmerking komende geregistreerde patiënten in tweevoud:

1. Routinemonsters worden gelabeld en verwerkt door de lokale NHS Trust Medical Microbiology Department met behulp van conventionele methoden en gevalideerde SOP's, zoals gebruikelijk.
2. Het testmonster wordt zo snel mogelijk geanonimiseerd en verwerkt in een apart categorie III-onderzoekslaboratorium bij SGUL door getraind onderzoekspersoneel. Dit zal mycobacteriën uit het monster extraheren die vervolgens worden geïnoculeerd in een nieuw medium aangevuld met groei-additieven (TiKa Medium). . Elk testmonster wordt vervolgens willekeurig toegewezen aan een van de drie verschillende in de handel verkrijgbare kweekflessystemen (MGIT, BacTAlert, VersaTrek) en verwerkt zoals gewoonlijk aanbevolen door de fabrikant gedurende maximaal 42 dagen. De tijd tot positiviteit (TTP) wordt geregistreerd en de identiteit van de groeiende cultuur wordt geverifieerd met behulp van conventionele (moleculaire sonde) methodologie.

TTP-waarden worden verzameld in een database. Aan het einde van de studie zal deze database worden vergeleken met retrospectieve gegevens van routinematige mycobacteriële kweekresultaten bepaald uit de originele parallelle monsters.

Gegevensanalyse zal de mate van verbetering bepalen (zoals bepaald in dagen tot positiviteit) geleverd door elke methode en zal de hypothese testen dat het TiKa-medium significant (P<0,05) kan het herstel van niet-kweekbare fenotypes verbeteren en ervoor zorgen dat kweekbare fenotypes van pathogene mycobacteriën sneller groeien uit klinische monsters dan eerder werd waargenomen.

Er zullen geen uitzonderingen (vrijstellingen) zijn op geschiktheidscriteria voorafgaand aan de deelname van de deelnemer aan het onderzoek. Alle vragen over geschiktheid moeten worden beantwoord voordat de deelnemer wordt toegelaten.

Inclusiecriteria: Elke patiënt met mogelijke of gediagnosticeerde tuberculose die in staat is geïnformeerde toestemming te geven, zal worden aangeboden om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria: Elke patiënt jonger dan 18 jaar of die geen geïnformeerde toestemming kan geven, wordt uitgesloten van deze studie. Alle gedetineerde personen worden niet meegerekend. Elke patiënt die geen monster kan geven.

Elke patiënt kan zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek. Er zal contact worden opgenomen met alle patiënten die niet meer kunnen worden opgevolgd en er zal worden geprobeerd hen opnieuw te betrekken bij de diensten, zoals de standaardpraktijk is voor patiënten met tuberculose.

Werving van deelnemers op een locatie begint pas als bewijs van de volgende goedkeuring/essentiële documenten aanwezig is:

1. De belangrijkste REC-goedkeuring, indien van toepassing
2. Definitieve sponsoring en goedkeuring van de hostsite,

Alle deelnemers die aan de studie willen deelnemen, worden volledig gescreend en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker of een van de gekwalificeerde clinici die bij de studie betrokken zijn als klinische co-onderzoeker.

Patiënten worden benaderd door het routinematige klinische team en gevraagd of ze geïnteresseerd zijn. Bij interesse neemt een van de onderzoekers contact met hen op.

Toestemming zal worden gegeven door een lid van het onderzoeksteam dat ervaring, training en kwalificaties heeft gehad in Good Clinical Practice rond het verkrijgen van toestemming.

Een kopie van het ondertekende formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) samen met een kopie van het patiënteninformatieblad (PIS) wordt aan de studiedeelnemer gegeven. Een origineel ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier wordt bewaard in de medische notities en een kopie wordt in de ISF geplaatst.

Bij inschrijving worden de gegevens verzameld in gepseudonimiseerde vorm volgens het protocol.

Alle gegevens worden behandeld in overeenstemming met de Data Protection Act 1998. De Case Report Forms (CRF's) zullen niet de naam van de deelnemer of andere direct identificeerbare gegevens bevatten. Alleen het proefidentificatienummer (ID) van de deelnemer wordt gebruikt voor identificatie. Het JREOLOG0002-logboek JREOLOG0002 van de sponsorsubject-ID kan worden gebruikt om te verwijzen naar de identificeerbare informatie van de deelnemer.

Casusrapportformulieren worden ontworpen door de CI en de definitieve versie wordt goedgekeurd door de sponsor. Alle gegevens worden leesbaar ingevoerd in zwarte inkt met een balpen volgens GCP.

De overeengekomen archiveringsperiode voor deze trial is 5 jaar. Dit omvat alle studiedatabases.

Het aantal patiënten dat in het onderzoek moet worden opgenomen, is berekend met behulp van een standaard powerberekening op basis van eerdere experimentele gegevens, wat suggereert dat een effectgrootte van >0,3 haalbaar zou zijn binnen de verwachte standaarddeviatie met dit protocol bij een foutkans van 0,05. Dit zou een vermogen van 0,95 schatten als 20% onder het aantal monsters dat naar verwachting zal worden verzameld.

Primair eindpunt: Om statistisch verschil (P<0,05) te tonen tussen TTP-gegevens van test- en routinegroepsmonsters.

Statistisch analyseplan: samenvatting van basisgegevens en patiëntenstroom. De onderzoekers stellen voor om 200 patiënten te rekruteren over een periode van 9 maanden. De onderzoekslocatie is een centre of excellence en verwijzing voor tuberculose en de onderzoekers verwachten volledig aan dit deelnemersaantal te voldoen. Er is geen differentiële patiëntbehandeling bij deze studie betrokken en het is niet nodig om patiënten binnen de studie te randomiseren.

Testmonsters zullen na verwerking echter gerandomiseerd worden voor opname in elk van de drie kweekmachines (armen) met behulp van een willekeurig gegenereerde grafiek (n=3) beperkt tot gelijke aantallen voor elke testarm.

Deze studie wordt volledig gefinancierd met financiering van Innovate UK