Innovative Reagenzien zur Verbesserung der schnellen Diagnose mykobakterieller Infektionen (TIKA_TB)

Einleitung M. tuberculosis (TB) ist im Vereinigten Königreich und im Ausland ein erhebliches Problem der öffentlichen Gesundheit. Im Jahr 2013 wurden im Vereinigten Königreich insgesamt 7832 Fälle gemeldet. Von denen, die kulturell bestätigt wurden (59 %), betrug die Arzneimittelresistenzrate 7,8 %. In bestimmten Bevölkerungsgruppen ist die Inzidenz von Arzneimittelresistenzen höher: bei obdachlosen Patienten, in Gefängnissen und insbesondere bei Patienten aus Osteuropa. In der Regel wird der Patient 18 Monate oder länger behandelt, und die PHE schätzt die Kosten dafür auf bis zu 50.000 £.

Die aktuelle Diagnose basiert auf der Kultur des M. tuberculosis und dem Test auf Arzneimittelempfindlichkeit. Dies kann sechs bis acht Wochen dauern, was bedeutet, dass Patienten möglicherweise eine Zeit lang eine wirkungslose Therapie erhalten, was zu einer weiteren Übertragung und einer Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führt. Wenn die Geschwindigkeit der Kultivierung des Organismus erheblich gesteigert werden könnte, könnten die Verzögerungen bei der Diagnose und dem Beginn der richtigen Behandlung verringert werden. Wenn außerdem der Prozentsatz der kulturell bestätigten Fälle erhöht werden könnte, würden sowohl der Patient als auch der Kliniker davon profitieren. Oft beginnen Patienten mit der Tuberkulosebehandlung, ohne dass eine sichere, kulturell bestätigte Diagnose vorliegt. Andere Mykobakterien können sich als Tuberkulose tarnen, was zu Verzögerungen bei der Diagnose und Unsicherheit bei der Behandlung führt, bevor das bestätigte Kulturergebnis vorliegt.

Tuberkulose wird auf die übliche Weise durch Routineanalyse geeigneter Proben, einschließlich Standard-PCR und Kultur, diagnostiziert. Patienten, bei denen eine Tuberkulose vermutet oder bestätigt wurde, werden für die Studie rekrutiert.

Die Patienten werden auf die übliche Weise gemäß den vom behandelnden Arzt verordneten Standardprotokollen zur Behandlung von Tuberkulose behandelt.

Derzeit ist die Diagnose einer Tuberkulose ein langwieriger Prozess, der eine mehrwöchige Kultivierung des Organismus erfordert. Die Identifizierung eines schnelleren oder einfacheren Tests, der an Proben durchgeführt werden könnte, hätte große Vorteile für zukünftige Patienten. Die Forscher dieser Forschung wollen herausfinden, ob diese andere Kulturmethode die Diagnosegeschwindigkeit erheblich erhöhen wird.

Hauptziel: Quantifizierung der Geschwindigkeit neuer Kulturmethoden und Vergleich mit herkömmlichen Systemen.

Dies ist eine Beobachtungsstudie und es werden keine zusätzlichen Eingriffe durchgeführt.

Methoden

Mindestens 200 Sputumproben von berechtigten eingeschriebenen Patienten in zweifacher Ausfertigung:

1. Routineproben werden wie üblich von der örtlichen Abteilung für medizinische Mikrobiologie des NHS Trust mit konventionellen Methoden und validierten SOPs gekennzeichnet und verarbeitet.
2. Die Testprobe wird anonymisiert und so schnell wie möglich in einem separaten Forschungslabor der Kategorie III bei SGUL von geschultem Forschungspersonal verarbeitet. Dadurch werden Mykobakterien aus der Probe extrahiert, die dann in ein neuartiges Medium, das mit Wachstumszusätzen ergänzt wird (TiKa-Medium), inokuliert werden. . Jede Testprobe wird dann nach dem Zufallsprinzip einem von drei verschiedenen kommerziell erhältlichen Kulturflaschensystemen (MGIT, BacTAlert, VersaTrek) zugeordnet und wie vom Hersteller üblicherweise empfohlen bis zu 42 Tage lang verarbeitet. Die Zeit bis zur Positivität (TTP) wird aufgezeichnet und die Identität der wachsenden Kultur mithilfe konventioneller (molekularer Sonden-)Methoden überprüft.

TTP-Werte werden in einer Datenbank gesammelt. Am Ende der Studie wird diese Datenbank mit retrospektiven Daten aus routinemäßigen Mykobakterienkulturergebnissen verglichen, die aus den ursprünglichen Parallelproben ermittelt wurden.

Durch die Datenanalyse wird der Grad der Verbesserung (bestimmt in Tagen bis zur Positivität) bestimmt, die durch jede Methode erzielt wird, und die Hypothese getestet, dass das TiKa-Medium signifikant (P<0,05) Verbessern Sie die Wiederherstellung nicht kultivierbarer Phänotypen und sorgen Sie dafür, dass kultivierbare Phänotypen pathogener Mykobakterien aus klinischen Proben schneller wachsen als bisher beobachtet.

Vor der Aufnahme des Teilnehmers in die Studie wird es keine Ausnahmen (Verzichtserklärungen) von den Zulassungskriterien geben. Alle Fragen zur Teilnahmeberechtigung sollten vor der Anmeldung des Teilnehmers geklärt werden.

Einschlusskriterien: Jedem Patienten mit möglicher oder diagnostizierter Tuberkulose, der in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, wird die Aufnahme in die Studie angeboten.

Ausschlusskriterien: Jeder Patient unter 18 Jahren oder der nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, wird von dieser Studie ausgeschlossen. Inhaftierte Personen werden nicht berücksichtigt. Jeder Patient, der keine Probe abgeben kann.

Jeder Patient kann die Studie jederzeit abbrechen. Alle Patienten, bei denen die Nachsorge nicht möglich ist, werden kontaktiert und es wird versucht, sie wieder mit den Diensten in Verbindung zu bringen, wie es bei Patienten mit Tuberkulose üblich ist.

Die Rekrutierung von Teilnehmern an einem Standort beginnt erst, wenn der Nachweis der folgenden Genehmigung/wesentlichen Dokumente vorliegt:

1. Gegebenenfalls die Haupt-REC-Genehmigung
2. Endgültige Sponsoring- und Host-Site-Genehmigung,

Alle Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen möchten, werden vom leitenden Prüfer oder einem der qualifizierten Kliniker, die als klinischer Co-Prüfer an der Studie beteiligt sind, vollständig überprüft und erhalten ihre Zustimmung.

Die Patienten werden vom routinemäßigen klinischen Team angesprochen und gefragt, ob sie Interesse hätten. Wenn sie Interesse bekunden, wird sich einer der Forscher mit ihnen in Verbindung setzen.

Die Einwilligung wird von einem Mitglied des Forschungsteams eingeholt, das über Erfahrung, Ausbildung und Qualifikationen in der Guten Klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einholung der Einwilligung verfügt.

Dem Studienteilnehmer wird eine Kopie des unterzeichneten Einverständniserklärungsformulars (ICF) zusammen mit einer Kopie des Patienteninformationsblatts (PIS) ausgehändigt. Das Original der unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung wird in den medizinischen Unterlagen aufbewahrt und eine Kopie wird im ISF hinterlegt.

Bei der Immatrikulation werden die Daten protokollgemäß pseudoanonymisiert erhoben.

Alle Daten werden in Übereinstimmung mit dem Datenschutzgesetz von 1998 behandelt. Die Case Report Forms (CRFs) enthalten weder den Namen des Teilnehmers noch andere direkt identifizierbare Daten. Zur Identifizierung wird ausschließlich die Test-Identifikationsnummer (ID) des Teilnehmers verwendet. Das Sponsor-Subjekt-ID-Protokoll JREOLOG0002 kann verwendet werden, um identifizierbare Informationen des Teilnehmers zu vergleichen.

Fallberichtsformulare werden vom CI entworfen und die endgültige Version wird vom Sponsor genehmigt. Alle Daten werden gemäß GCP leserlich mit schwarzer Tinte und einem Kugelschreiber eingegeben.

Der vereinbarte Archivierungszeitraum für diesen Test beträgt 5 Jahre. Dazu gehören etwaige Studiendatenbanken.

Die Anzahl der Patienten, die in die Studie aufgenommen werden sollen, wurde mithilfe einer Standardleistungsberechnung berechnet, die auf früheren experimentellen Daten basiert und darauf hindeutet, dass eine Effektgröße von > 0,3 innerhalb der mit diesem Protokoll erwarteten Standardabweichung bei einer Fehlerwahrscheinlichkeit von 0,05 erreichbar wäre. Dies würde eine Potenz von 0,95 als schätzungsweise 20 % unter der erwarteten Probenanzahl bedeuten.

Primärer Endpunkt: Zur Darstellung des statistischen Unterschieds (P<0,05) zwischen den TTP-Daten der Test- und Routinegruppenprobe.

Statistischer Analyseplan: Zusammenfassung der Basisdaten und des Patientenstroms. Die Forscher schlagen vor, 200 Patienten über einen Zeitraum von 9 Monaten aufzunehmen. Der Forschungsstandort ist ein Exzellenz- und Referenzzentrum für Tuberkulose und die Forscher gehen davon aus, diese Teilnehmerzahl zu erreichen. In dieser Studie gibt es keine unterschiedliche Behandlung der Patienten und es besteht keine Verpflichtung, die Patienten innerhalb der Studie zu randomisieren.

Die Testproben werden jedoch nach der Verarbeitung randomisiert, um in jede der drei Kulturmaschinen (Arme) aufgenommen zu werden. Dabei wird ein Zufallszahlendiagramm (n=3) verwendet, das so begrenzt ist, dass jedem Testarm die gleiche Anzahl zur Verfügung steht.

Diese Studie wird vollständig mit Mitteln von Innovate UK finanziert