Effekten av C-vitamin på sårläkning hos patienter med käkfraktur

I en prospektiv, randomiserad klinisk prövning av patienter med de novo underkäksfraktur som kräver intraoral kirurgisk reparation med plätering, kommer utredarna:

1. Jämför effekterna av tilläggsvitamin C till placebo på sårläkning i mjukvävnad, mätt med a) biomarkörer för mjukvävnadsreparation (Procollagen I och III, Matrix Metallo-Proteinases 1,2,3 & 9, C-reaktivt protein, neutrofilantal, Interleukins 6 & 8, TBARS och TEAC) och b) kliniska resultat (såravfall och sårpoäng).

   Hypotes1: Kompletterande C-vitamin kommer att förbättra läkning av mjukvävnad efter underkäksfraktur, mätt med förbättrad prokollagen I, andra biomarkörnivåer och kliniska resultat, jämfört med placebo.

   Logisk grund. Den kliniska litteraturen beskriver försämrad sårläkning av mjukvävnad hos patienter med underkäksfraktur, inklusive sårinfektion, såravfall och exponering av plattor. Vitamin C är en nödvändig co-faktor för produktionen av typ I och III kollagen, såväl som prokollagen, prekursorn till kollagen, via hydroxylering av prolin och lysin. Vid C-vitaminbrist är kollagenproduktionen onormal vilket leder till defekt kärl- och bindvävsbildning med nedbrytning av instabila kollagenmolekyler.90-91,34, 63, 108,109

   Utredarna kommer att samla in en robust uppsättning kliniska resultat inklusive utvärdering av läkare och sårläkningspoäng för att mäta läkning av mjukvävnad. Biomarkörer för sårläkning i mjukvävnad kommer också att användas för att mäta biokemiska läkningsvägar. Som en prekursor till kollagen är prokollagen I och III allmänt använda biomarkörer för kollagenproduktion i sårläkningsforskning. Utredarna kommer att utvärdera dessa nivåer vid baslinjen och 3 till 5 veckor postoperativt för att utvärdera effekten av vitamin C på kollagenproduktionen. Dessutom är antioxidanteffekterna av vitamin C kritiska under de ordnade faserna av sårläkning, från den inflammatoriska fasen (inklusive den initiala hemostatiska kaskaden) till den proliferativa fasen. Utarmning av antioxidanter under dessa faser resulterar i obalanserade proteolytiska enzymkaskader (inklusive matrismetalloproteinaser eller MMPs) med resulterande vävnadsförstöring såväl som en överexuberant inflammatorisk miljö. Vidare resulterar det antioxidantunderskott som är ett resultat av C-vitaminbrist i minskad monocyt- och neutrofilkemotaxi och minskad bakteriedödande oxidativ sprängförmåga. Således kommer utredarna dessutom att mäta effekterna av vitamin C-tillskott på proteolytiska enzymvägar (MMP) och systemiska markörer för infektion och inflammation (antal neutrofiler, nivå av c-reaktivt protein, interleukiner (IL) 1 och 6). Slutligen kommer utredarna att använda indikatorer för oxidativ stress vid baslinjen och 6 veckor för att mäta effekterna av vitamin C-tillskott på antioxidantkapaciteten (TBARS och TEAC).

2. Jämför effekterna av tilläggsvitamin C till placebo på benreparation, mätt med a) biomarkörer för benreparation (alkaliskt fosfatas, TRACP 5b, osteocalcin, RANKL, osteoprotegerin och karboxiterminala kollagen tvärbindningar) och b) kliniska resultat (röntgenbild och smärta) ).

   Hypotes 2: Kompletterande C-vitamin kommer att förbättra benläkning efter underkäksfraktur, mätt med förbättrade biomarkörer för benläkning och mer robust radiologisk benavbildning jämfört med placebo.

   Logisk grund. En mängd litteratur, från djurstudier till randomiserade kliniska prövningar, stödjer uppfattningen att C-vitamin är nödvändigt för benhälsa och läkning. Flera djurstudier visar att C-vitamin främjar benbildning/mineralisering, stärker utveckling av känslolöshet och stöder benunderhåll. Vidare visar ett antal studier att tillskott av C-vitamin förebygger frakturer hos kvinnor i klimakteriet och kan vara skyddande mot artrit.10,11,12,69 Flera välgjorda randomiserade kontrollerade kliniska prövningar har visat att tillskott av C-vitamin minskar regionalt smärtsyndrom efter frakturer med distala radius och mindre robusta data tyder på detta för fot- och fotledsfrakturer. Välgjorda randomiserade kontrollerade kliniska prövningar behövs för att utveckla riktlinjer för vitamin C vid traumatisk ansiktsfraktur.

   Utredarna kommer att samla in en omfattande uppsättning biokemiska, kliniska och radiologiska resultatmått för att utvärdera benläkning efter mandibulär fraktur. Utvärderingen av biomarkörer kommer att innefatta bedömning av osteoblast- och osteoklastantal (alkaliskt fosfatas respektive TRACP 5b), osteoblastaktivitet (osteokalcin), osteoklastdifferentiering (receptoraktivator för nukleär faktor, B-ligand eller RANKL och osteoprotegerin eller lockbetereceptor för RANOCKL-aktivitet och osteoklastaktivitet) (karboxiterminalt kollagen tvärbinder). Utredarna kommer att mäta kliniska resultat cirka 1 och 3 till 5 veckor postoperativt. Slutligen kommer varje patient att genomgå en kontrastlös CT av underkäken 3 till 5 veckor postoperativt för radiologisk utvärdering av benläkning. CT-skanningen kan eller kanske inte är standardbehandling.30,36,135

3. Bestäm effekterna av kompletterande C-vitamin på mjukvävnad och benläkning genom rökstatus hos patienter med traumatisk underkäksfraktur.

Hypotes 3: Aktuella rökare kommer att ha en högre prevalens av C-vitaminbrist än icke-rökare vid baslinjen, och C-vitamintillskott kommer att förbättra mjukvävnad och benläkning mer hos rökare än hos icke-rökare.

Logisk grund. Trots kliniska bevis för rökrelaterad försämring av sårläkning är mycket okänt om de patofysiologiska mekanismer som ligger bakom denna effekt.21. Det postuleras att efter skada hindrar rökning den inflammatoriska fasen av sårläkning genom att minska cellulär kemotaktisk reaktionsförmåga, migrationsfunktion och oxidativ bakteriedödande, och genom att skapa en obalans i proteas-proteashämmare relationer. Den proliferativa fasen av sårläkning är också potentiellt försämrad av rökning, med minskad fibroblastproliferation och migration som resulterar i minskad kollagenproduktion.124-30 Ökning av oxidativ stress och hypoxi minskar läkningen ytterligare hos rökare.62,74,76,102 Vitamin C antas vara en viktig bidragande orsak till den minskade sårläkningen som påvisas hos rökare. Både befolkningsstudier och experimentella studier har visat att rökare är mer benägna att ha C-vitaminbrist, med 25 % av kvinnliga rökare och 30 % av manliga rökare som har allvarlig brist. Denna brist är sannolikt sekundär till en systemisk utarmning av de många reaktiva syreämnena i tobaksrök såväl som en diet som saknar antioxidanter. Utredarna kommer att utvärdera effekterna av vitamin C på sårläkning hos nuvarande kontra icke-rökare med detaljerad bedömning av tobaksanvändning.

Detta projekt sammanställer ett multidisciplinärt team med expertis inom sårläkning, käkkirurgi, medicinska effekter av tobaksanvändning, frakturreparation, benbiomekanik och genomförande av kliniska prövningar. Det föreslagna arbetet kommer att definiera specifika effekter av kompletterande C-vitamin på mjukvävnad och benläkning, med ytterligare uppmärksamhet på rökstatus hos patienter med underkäksfrakturer. För de många patienter som löper hög risk för C-vitaminbrist och dålig sårläkning kommer denna undersökning att ge kritisk kunskap om vilken roll oxidativ stress och antioxidanter spelar i mekanismerna för nedsatt läkning. Dessa data kommer att tillhandahålla pilotdata för att stödja randomiserade kontrollerade försök med interventioner för att förbättra postoperativ sårläkning hos patienter som lider av underkäksfrakturer och andra traumatiska frakturer. Att fastställa säkerheten och effekten av kompletterande vitamin C i den perioperativa miljön kommer att förbättra sårläkningsresultaten för tusentals patienter som genomgår traumatisk frakturoperation och kan vara ett transformativt steg i behandlingsriktlinjerna för alla rökare som genomgår operation.