TT-4 som ensam agent i försökspersoner med avancerade utvalda solida tumörer

Inklusionskriterier

För att kvalificera sig för inkludering i dosökningskohorten eller expansionskohort 1 i denna studie måste försökspersoner uppfylla alla följande kriterier:

1. Försökspersonerna måste vara ≥18 år gamla.
2. Försökspersoner eller deras juridiska ombud måste kunna ge skriftligt informerat samtycke för att delta i prövningen innan några studiespecifika procedurer utförs.

3. Diagnos av histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade utvalda solida tumörer

   • Kohort A dosökning: Kolorektal cancer, magcancer, hepatocellulärt karcinom och lokalt avancerad, inoperabel eller metastaserad pankreascancer, som har misslyckats eller inte är berättigade till standardbehandling.
   • Kohort B: Avancerad kolorektal cancer (CRC), som har misslyckats eller inte är berättigade till standardvård
   • Kohort C: Avancerad gastrisk cancer (GC), som har misslyckats eller inte är berättigade till standardvård
   • Kohort D: Avancerat hepatocellulärt karcinom (HCC), som har misslyckats eller inte är berättigade till standardvård
   • Kohort E: Lokalt avancerad, ooperbar eller metastaserad pankreascancer (PANC), som har misslyckats eller inte är berättigade till standardvård
4. ECOG Performance Status (PS) poäng 0-1
5. Har mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 eller (för försökspersoner i expansionskohorterna) iRECIST enligt bedömning av den lokala platsutredaren/radiologin. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
6. Försökspersoner måste ha lokalt avancerad, återkommande eller metastaserande neoplastisk sjukdom som inte kan botas med för närvarande tillgängliga terapier.
7. Underlåtenhet att svara på standardterapi, eller för vilka inga lämpliga behandlingar finns tillgängliga (baserat på utredarens bedömning)
8. Förväntad livslängd på ≥ 3 månader

9. Försökspersonerna måste ha adekvat hematologisk funktion baserat på följande:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

10. Försökspersonerna måste ha adekvat leverfunktion baserat på följande:

    • Totalt bilirubin <1,5 × övre normalgräns (ULN) Patienter med en känd historia av Gilberts syndrom (≤ 3,0 × ULN) och/eller isolerade förhöjningar av indirekt bilirubin är kvalificerade för studiedeltagande
    • Alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 × ULN för försökspersoner med kända levermetastaser)

11. Försökspersonerna måste ha adekvat njurfunktion baserat på följande:

    - Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN

12. För kvinnor i fertil ålder (WCBP): negativt serum β humant koriongonadotropin (βhCG) graviditetstest inom 1 vecka före första behandlingen (WCBP definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausal för minst 12 månader i följd för kvinnor > 55 år)

13. Humant immunbristvirus (HIV) infekterade försökspersoner måste vara på antiretroviral terapi (ART) och ha en välkontrollerad HIV-infektion/sjukdom definierad som:

    1. Försökspersoner på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal >350 celler/mm3 vid tidpunkten för screening
    2. Försökspersoner på ART måste ha uppnått och bibehållit virologisk suppression definierad som bekräftad HIV RNA-nivå under 50 kopior/ml eller den nedre kvalifikationsgränsen (under detektionsgränsen) med hjälp av den lokalt tillgängliga analysen vid tidpunkten för screening och i minst 12 veckor innan screening
    3. Försökspersoner på ART måste ha varit på en stabil regim, utan förändringar i läkemedel eller dosändringar, i minst 4 veckor innan studiestart (dag 1).
14. För kvinnor i fertil ålder (WCBP): negativt uringraviditetstest (UPT) inom 1 vecka före första behandlingen (WCBP definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 på varandra följande månader för kvinnor > 55 år). WCBP bör sättas på effektiv preventivmedel direkt efter att ha testats negativt för graviditet; Om inte, bör WCBP ha en UPT på dag 1 i varje cykel, före läkemedelsadministrering. Alla positiva eller obestämda UPT-resultat måste bekräftas av Serum.
15. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste använda ett mycket effektivt preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under hela försöket och i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. En kvinna är INTE i fertil ålder om hon har genomgått bilateral salpingooforektomi eller är i klimakteriet, definierat som frånvaro av mens under 12 månader i följd. Manliga försökspersoner måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel.
16. Förmåga att följa studiebesöksschemat och alla protokollkrav

Exklusions kriterier

Försökspersoner ska uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Större operation inom 4 veckor före screening
2. Anticancerterapi, såsom kemoterapi, immunterapi, hormonterapi, riktad terapi eller prövningsmedel inom fem halveringstider eller fyra veckor, beroende på vilket som är kortast, före administrering av den första dosen av studiebehandlingen.
3. Försökspersoner med aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS); dock är försökspersoner som har genomgått strålning och/eller kirurgi för behandling av CNS-metastaser, som är neurologiskt stabila och som inte längre tar farmakologiska doser av kortikosteroider berättigade; försökspersoner med leptomeningeala metastaser är inte berättigade.
4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
5. Primär CNS-malignitet
6. HIV-infekterade försökspersoner med en historia av Kaposi-sarkom och/eller multicentrisk Castlemans sjukdom.

7. Försökspersoner som är hepatit B-ytantigenpositiva är kvalificerade om de har fått hepatit B-virus (HBV) antiviral behandling i minst 4 veckor och har en odetekterbar HBV-virusmängd före inskrivningen.

   Obs: Försökspersonerna ska fortsätta på antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

   Hepatit B-screeningtest krävs inte om inte:

   • Känd historia av HBV-infektion
   • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.

8. Försökspersoner med en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) är berättigade om HCV-virusmängd inte kan upptäckas vid screening. Obs: Försökspersoner måste ha avslutat kurativ antiviral terapi minst 4 veckor före inskrivningen.

   Hepatit C-screeningtest krävs inte om inte:

   • Känd historia av HCV-infektion
   • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
9. Patienter som behöver immunsuppressiv terapi inklusive, men inte begränsat till, behandling med kortikosteroider i farmakologiska doser (motsvarande ≥10 mg prednison dagligen), ciklosporin, mykofenolat, azatioprin, metotrexat, adalimumab, infliximab, vedolizabitumab, duimfacumitumab, toimfacumit, etc. eller systemiska steroider (förutom för steroidanvändning som kortisolersättningsterapi vid dokumenterad binjurebarksvikt)

10. Pågående systemiska bakterie-, svamp- eller virusinfektioner vid screening

    a. OBS: Försökspersoner på antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax exkluderas inte specifikt om alla andra inklusions-/exkluderingskriterier är uppfyllda

11. Administrering av ett levande vaccin inom 30 dagar efter första dosen av studieläkemedlet

12. Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) > 480 ms (genomsnitt av triplikatavläsningar)

    a. OBS: Kriteriet gäller inte för ämnen med höger eller vänster grenblock.

13. Personer med en historia av Torsade de Pointes eller tar QT-förlängande läkemedel
14. Tidigare operation eller gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastric bypass-operation, gastrectomy)
15. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar
16. Samtidig aktiv malignitet annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata intraepitelial neoplasi
17. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
18. Historik med magsår och/eller gastrointestinal blödning under de senaste 6 månaderna före screening
19. Anamnes på stroke, instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller mekanisk kontroll under de senaste 6 månaderna före screening
20. Instabilt eller allvarligt okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. instabil hjärtfunktion, instabilt lungtillstånd inklusive pneumonit och/eller interstitiell lungsjukdom, okontrollerad diabetes) eller någon viktig medicinsk sjukdom eller onormala laboratoriefynd som enligt utredarens bedömning skulle öka risken för ämne som är kopplat till hans eller hennes deltagande i studien