TT-4 als Einzelwirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittenen ausgewählten soliden Tumoren

Einschlusskriterien

Um für die Aufnahme in die Dosiseskalationskohorte oder Expansionskohorte 1 in dieser Studie in Frage zu kommen, müssen die Probanden alle der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Die Probanden oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben.

3. Diagnose von histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen ausgewählten soliden Tumoren

   • Dosiseskalation Kohorte A: Darmkrebs, Magenkrebs, hepatozelluläres Karzinom und lokal fortgeschrittener, inoperabler oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs, die versagt haben oder für eine Standardbehandlung nicht in Frage kommen.
   • Kohorte B: Fortgeschrittener Darmkrebs (CRC), der erfolglos war oder für die Standardbehandlung nicht in Frage kommt
   • Kohorte C: Fortgeschrittener Magenkrebs (GC), die versagt haben oder für die Standardbehandlung nicht in Frage kommen
   • Kohorte D: Fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom (HCC), die versagt haben oder für die Standardbehandlung nicht in Frage kommen
   • Kohorte E: Lokal fortgeschrittener, inoperabler oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs (PANC), der versagt hat oder für die Standardbehandlung nicht in Frage kommt
4. ECOG-Leistungsstatus (PS)-Score 0-1
5. Haben Sie eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 oder (für Probanden in den Expansionskohorten) iRECIST, wie vom örtlichen Prüfarzt/Radiologen beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
6. Die Probanden müssen eine lokal fortgeschrittene, rezidivierende oder metastasierte neoplastische Erkrankung haben, die durch derzeit verfügbare Therapien nicht heilbar ist.
7. Nichtansprechen auf die Standardtherapie oder für die keine geeigneten Therapien verfügbar sind (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes)
8. Lebenserwartung ≥ 3 Monate

9. Die Probanden müssen eine angemessene hämatologische Funktion haben, die auf Folgendem basiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

10. Die Probanden müssen basierend auf Folgendem eine angemessene Leberfunktion haben:

    • Gesamtbilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms (≤ 3,0 × ULN) und/oder isolierten Erhöhungen des indirekten Bilirubins sind für die Studienteilnahme geeignet
    • Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit bekannten Lebermetastasen)

11. Die Probanden müssen basierend auf Folgendem eine angemessene Nierenfunktion haben:

    - Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN

12. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Serum-β-Human-Choriongonadotropin (βhCG)-Schwangerschaftstest innerhalb von 1 Woche vor der ersten Behandlung (WCBP definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht auf natürliche Weise postmenopausal war mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate für Frauen > 55 Jahre)

13. Personen, die mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, müssen eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und eine gut kontrollierte HIV-Infektion/Erkrankung haben, definiert als:

    1. Probanden unter ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+ T-Zellzahl >350 Zellen/mm3 aufweisen
    2. Probanden auf ART müssen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/ml oder die untere Qualifikationsgrenze (unter der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening
    3. Probanden mit ART müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassungen erhalten haben.
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Urin-Schwangerschaftstest (UPT) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Behandlung (WCBP definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht mindestens 12 Mal hintereinander auf natürliche Weise postmenopausal war Monate für Frauen > 55 Jahre). WCBP sollte direkt nach einem negativen Schwangerschaftstest auf eine wirksame Empfängnisverhütung gesetzt werden; wenn nicht, dann sollte WCBP an Tag 1 jedes Zyklus vor der Arzneimittelverabreichung einen UPT haben. Jedes positive oder unbestimmte UPT-Ergebnis muss durch Serum bestätigt werden.
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden oder auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten. Eine Frau ist NICHT gebärfähig, wenn sie sich einer bilateralen Salpingophorektomie unterzogen hat oder in den Wechseljahren ist, definiert als Ausbleiben der Menstruation für 12 aufeinanderfolgende Monate. Männliche Probanden müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.
16. Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien

Probanden sind von der Studie auszuschließen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
2. Krebstherapie, wie Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder vier Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Patienten mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS); Patienten, die sich einer Bestrahlung und/oder Operation zur Behandlung von ZNS-Metastasen unterzogen haben, neurologisch stabil sind und keine pharmakologischen Dosen von Kortikosteroiden mehr einnehmen, sind jedoch geeignet; Personen mit leptomeningealen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Primäre Bösartigkeit des ZNS
6. HIV-infizierte Patienten mit Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit in der Vorgeschichte.

7. Probanden, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Therapie mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) erhalten haben und vor der Aufnahme eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

   Hinweis: Die Probanden sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für eine antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.

   Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

   • Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion
   • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

8. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Hinweis: Die Probanden müssen die kurative antivirale Therapie mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen haben.

   Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

   • Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion
   • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
9. Personen, die eine immunsuppressive Therapie benötigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Behandlung mit Kortikosteroiden in pharmakologischen Dosen (entsprechend ≥ 10 mg Prednison täglich), Cyclosporin, Mycophenolat, Azathioprin, Methotrexat, Adalimumab, Infliximab, Vedolizumab, Tofacitinib, Dupilumab, Rituximab usw. oder systemische Steroide (mit Ausnahme der Verwendung von Steroiden als Cortisol-Ersatztherapie bei dokumentierter Nebenniereninsuffizienz)

10. Laufende systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen beim Screening

    A. HINWEIS: Patienten mit antimikrobieller, antimykotischer oder antiviraler Prophylaxe werden nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind

11. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

12. Baseline-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Methode (QTcF) > 480 ms (Durchschnitt dreifacher Messwerte)

    A. HINWEIS: Das Kriterium gilt nicht für Probanden mit einem Rechts- oder Linksschenkelblock.

13. Patienten mit Torsade de Pointes in der Vorgeschichte oder Einnahme von QT-verlängernden Medikamenten
14. Vorherige Operation oder gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie)
15. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
16. Gleichzeitige aktive Malignität außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder intraepithelialer Prostata-Neoplasie
17. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
18. Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening
19. Vorgeschichte von Schlaganfall, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine medikamentöse oder mechanische Kontrolle erfordert
20. Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand einschließlich Pneumonitis und/oder interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierter Diabetes) oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Ermittlers das Risiko für die erhöhen würde Thema, das mit seiner Teilnahme an der Studie verbunden ist