Hjärt- och metaboliska effekter av Semaglutid vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion

Inklusionskriterier:

• BMI ≥ 30,0 kg/m2.
• NYHA klass II-IV.
• LVEF ≥ 50 % under föregående år.
• Inga sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt under de föregående 30 dagarna.

• Minst ett av följande:

  1. Genomsnittlig PCWP ≥ 15 mmHg eller vänsterkammaränddiastoliskt tryck (LVEDP) ≥ 15 mmHg dokumenterat under kateterisering i vila, eller PCWP eller LVEDP ≥ 25 mmHg dokumenterat under kateterisering vid träning.
  2. Om BMI < 35,0: NT-proBNP ≥ 220 pg/ml (för patienter med sinusrytm) eller NT-proBNP ≥ 660 pg/mL (för patienter med ihållande/permanent förmaksflimmer); om BMI ≥ 35,0: NT-proBNP ≥ 125 pg/mL (för patienter i sinusrytm) eller NT-proBNP ≥ 375 pg/mL (för patienter med ihållande/permanent förmaksflimmer) vid screening (NT-proBNP analyserad av centrallaboratoriet) i kombination med kl. minst ett av följande (dokumenterat med ekokardiografi inom 12 månader före eller vid screening): i. Septal é < 7 cm/sek eller lateral é < 10 cm/sek eller medel E/é ≥ 15. ii. PA systoliskt tryck > 35 mmHg. iii. Vänster förmaksförstoring (LA-bredd ≥ 3,8 cm eller LA-längd ≥ 5,0 cm eller LA-area ≥ 20,0 cm2 eller LA-volym ≥ 55 mL eller LA-volymindex ≥ 29 mL/m2). iv. LV-hypertrofi med septaltjocklek eller bakre väggtjocklek ≥ 1,2 cm
  3. Sjukhusinläggning med en primär diagnos av dekompenserad hjärtsvikt som krävde intravenös (IV) loopdiuretikabehandling, inom de senaste 12 månaderna i kombination med minst två av följande (dokumenterat med ekokardiografi inom 12 månader före eller vid screening): i. Septal é < 7 cm/sek eller lateral é < 10 cm/sek eller medel E/é ≥ 15. ii. PA systoliskt tryck > 35 mmHg. iii. LA-förstoring (LA-bredd ≥ 3,8 cm eller LA-längd ≥ 5,0 cm eller LA-area ≥ 20,0 cm2 eller LA-volym ≥ 55 mL eller LA-volymindex ≥ 29 mL/m2). iv. LV-hypertrofi med septaltjocklek eller bakre väggtjocklek ≥ 1,2 cm. v. Pågående användning av diuretikabehandling i minst 30 dagar före screening.

Exklusions kriterier:

Kardiovaskulärt relaterat:

• Hjärtinfarkt, stroke, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller övergående ischemisk attack inom 30 dagar före dagen för screening.
• Systoliskt blodtryck > 160 mmHg vid screening.
• Planerad koronar-, karotis- eller perifer artärrevaskularisering.

• Alla andra tillstånd som bedöms av utredaren vara den primära orsaken till dyspné (såsom hjärtsvikt på grund av restriktiv kardiomyopati eller infiltrativa tillstånd (t.ex. amyloidos), hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, primär pulmonell arteriell hypertoni, kronisk obstruktiv lungsjukdom, höger hjärtsvikt på grund av till lungsjukdom, komplex medfödd hjärtsjukdom, anemi eller mer än måttlig mitralis- eller aorta-hjärtklaffsjukdom).

  • Amyloid kardiomyopati kan förekomma hos 5-15 % av patienterna med det kliniska syndromet HFpEF,60-62 och patienter med amyloid kan svara olika på WL-intervention. För att förbättra den vetenskapliga rigoriteten i studien genom att säkerställa en homogen population av äkta primär HFpEF, kommer vi noggrant att utvärdera förekomsten av amyloid genom att använda tillvägagångssättet som beskrivs i ett färskt vetenskapligt uttalande från AHA,63 vilket också överensstämmer med vår nuvarande kliniska praxis .
  • Specifikt kommer potentiella deltagare att utvärderas för ledtrådar eller riskfaktorer för underliggande hjärtamyloid inklusive intolerans mot blodtryckssänkande medel, hypotoni, ortostatisk intolerans, ihållande låggradig förhöjning av troponin, låg QRS-spänning på EKG, oförklarat AV-block eller tidigare pacemaker, oförklarad LV eller RV väggförtjockning, försämrad LV global longitudinell belastning med apikala sparande genom ekokardiografi, familjehistoria av kardiomyopati, neuropati, autonom dysfunktion, karpaltunnelsyndrom, lumbal spinal stenos, familjehistoria av polyneuropati eller svart ras. Patienter med dessa riskfaktorer kommer att genomgå screeningutvärdering för amyloid innan samtycke i CAMEO-SEMA som en del av bästa kliniska praxis. Detta inkluderar screening för monoklonal lätt kedja som första steg, följt av hematologisk konsultation om screeningen är positiv. Patienter med riskfaktorer men ingen monoklonal lätt kedja kommer sedan att genomgå Tc-99m-PYP-skanning för att utesluta hjärtamyloid.

Överviktsrelaterad:

• Bariatrisk kirurgi före screening eller planerad överviktsoperation inom försöksperioden.
• En självrapporterad förändring i kroppsvikt > 5 kg (11 lbs) inom 90 dagar före screening, oavsett medicinska journaler.

Glykemi-relaterad:

• HbA1c ≥ 6,5 % baserat på senast tillgängliga värde från medicinska journaler, inte äldre än 3 månader
• Tidigare diabetes typ 1 eller typ 2 (historia av graviditetsdiabetes är tillåten).
• Behandling med valfri GLP-1-receptoragonist inom 90 dagar före dagen för screening.

Allmän hälsa och säkerhet:

• Personlig eller första gradens släkting/släktingars historia av multipel endokrin neoplasi typ 2 eller medullär sköldkörtelkarcinom.
• Förekomst av akut pankreatit under de senaste 180 dagarna före screening.
• Historik eller närvaro av kronisk pankreatit.
• Njursjukdom i slutstadiet eller kronisk eller intermittent hemodialys eller peritonealdialys.
• Närvaro eller historia av malign neoplasm inom 5 år före screeningdagen. Basal- och skivepitelcancer och eventuellt karcinom in situ är tillåtna.
• Känd eller misstänkt överkänslighet mot testprodukter eller relaterade produkter.
• Deltagande i någon klinisk prövning av en godkänd eller icke-godkänd enhet för behandling av hjärtsvikt eller fetma inom 30 dagar före screening.
• Mottagande av eventuellt prövningsläkemedel inom 30 dagar före screening.
• Kvinna som är gravid, ammar eller har för avsikt att bli gravid eller är i fertil ålder och inte använder en mycket effektiv preventivmetod.
• En större operation planerad under försökets varaktighet, vilket påverkar gångförmågan enligt utredarens åsikt.
• Varje störning, inklusive allvarlig psykiatrisk störning, självmordsbeteende inom 90 dagar före screening och misstänkt drogmissbruk, som enligt utredarens åsikt kan äventyra patientens säkerhet eller efterlevnad av protokollet.