Använda maskininlärning för att modellera tidig debut av neonatal sepsisrisk i Uganda och Zimbabwe (NeoRisk)

Det kommer att finnas tre huvudfaser i denna studie, som är en observationskohortstudie.

Fas 1 kommer att äga rum på Kawempe Hospital i Kampala, Uganda. Deltagarna kommer att rekryteras från förlossningsavdelningarna av studiepersonal, och interimsanalys kommer att slutföras efter rekrytering av 10 % av det totala urvalet. Se avsnitt 7.3 för ytterligare information.

Data kommer att samlas in via en online-CRF, inklusive de faktorer som anges i tabellen i avsnitt 3.

Dessutom:

• Alla nyfödda inom studien kommer att få ett neonatalt venöst blodprov som tas för odling av utsedd studiepersonal

  o Detta måste tas före administrering av antibiotika eller inom 48 timmar efter födseln, beroende på vilket som inträffar först, och oavsett om det nyfödda barnet utreds och behandlas för sepsis.

• Postnatal information kommer att samlas in via telefon efter 1 månad inklusive mödra- och spädbarnsresultat, återinläggning på sjukhus eller klinisk sjukdom, och vacciner som ges. Alla data kommer att kontrolleras för kvalitetskontroll av en medlem av studieteamet. En blododling kommer att tas från alla neonatala deltagare vid födseln, innan antibiotikabehandling påbörjas där det är säkert att göra det. Volymen blod som tas för odling måste vara 1-2 ml och kommer att verifieras genom att väga blododlingsflaskor. Utbildning kommer att ges till pediatriska och studieteam om metoder för provtagning av blododling, inklusive adekvat rengöring av huden före provtagning. Feedback om provvolymer och kontamineringshastigheter (se avsnitt 7.3 för definition) kommer att återkopplas till pediatriska konsulter, och ytterligare personalutbildning erbjuds. Om provet återstår efter att 3 ml tillsatts i odlingsflaskan, kommer överskottet att behållas som ett blodfläcksprov för användning i framtida etiskt godkänd forskning, där deltagaren har samtyckt till detta.

Resultaten av de mikrobiologiska testerna kommer att kommuniceras till deltagarens kliniska team i realtid - se avsnitt 7.3.4 för vidare detaljer. Läkarens diagnos av sepsis kommer att registreras om en läkare på registrarnivå eller högre har registrerat en diagnos av sepsis inom 48 timmar efter födseln. För att minska subjektiviteten av denna åtgärd kommer GAIA-säkerhetsnivån för en diagnos av sepsis också att bedömas (35) och nivån av diagnostisk säkerhet registreras (1-5, enligt GAIA-kriterier). Medicinska journaler registreras på papper på Kawempe sjukhus, innan de kodas in i en elektronisk journal av datatjänstemän. PDF-skanningar av medicinska journaler kommer att finnas tillgängliga där detaljerad granskning krävs.

Alla deltagardata kommer att samlas in av utbildad studiepersonal och registreras i en online-CRF som är värd på REDCap, en säker webbapplikation. Ingen patientidentifierbar data kommer att lagras i REDCaps huvuddatabas. Se avsnitt 8.6 för ytterligare information om datahanteringsplaner.

Den postnatala informationen kommer att fyllas i via ett telefonsamtal 28 dagar efter förlossningen, som görs av studiepersonalen. Deltagarnas kontaktnummer, ett kontaktnummer för sin partner och ett kontaktnummer för en andra vän eller familjemedlem kommer att tas vid rekryteringen för att minimera förlusten att följa upp på grund av ändringar av mobilnummer. Deltagarens identitet kommer att bekräftas med hjälp av tre faktorer (födelsedatum, fullständigt namn, adress/by). Följande information kommer att samlas in:

• Hälsostatus för mor och barn

• Eventuella sjukvårdsbesök för den nyfödda

  • Om de besöks eller tas in på Kawempes sjukhus, kommer dessa elektroniska journaler att granskas av studiepersonalen
  • Om hon besöks någon annanstans kommer mamman att tillfrågas om anledningen till presentationen, om det nyfödda barnet har tagits in på sjukhus, huvuddiagnosen och eventuella behandlingar som ges.

Rekrytering av de första 160 deltagarna från förlossningsavdelningen (10 % av det totala urvalet) kommer att behandlas som en pilot, och både rekrytering och data kommer att granskas vid denna tidpunkt med särskild uppmärksamhet på följande aspekter:

• Demografisk jämförelse mellan rekryterade kvinnor och befolkningen som deltar i Kawempe
• Datakomplettering
• Volym av blododlingsprover som tagits
• Förlust för att följa upp priser
• Samband mellan potentiella riskfaktorer och klinisk sepsis, eller kulturpositiv sepsis Efter denna pilotanalys kan datainsamlingsinstrumentet justeras för att vara mer kortfattat om vissa riskfaktorer inte verkar ha något samband med neonatala resultat. Dessutom kan rekryteringsstrategin justeras för att inkludera kvinnor som besöker mödravårdskliniker för att förbättra urvalets representativitet om pilotprovet skiljer sig signifikant demografiskt från den allmänna populationen av gravida kvinnor som går på samma studieplats före födseln. Slutligen kommer feedback och personalutbildning att ges efter behov för att säkerställa optimala provvolymer och datafullständighet.

Under Fas 1 kommer två separata fokusgruppsdiskussioner med vardera 10 deltagare att hållas med personal från Kawempe Hospital. En diskussion kommer att vara med äldre läkare och en med yngre läkare och barnmorskor. Fokusgrupperna kommer att hållas på plats på Kawempe på engelska. Fokusgrupper hålls för att komplettera de kvantitativa resultaten av detta projekt genom att lyfta fram riskfaktorer som för närvarande uppfattas som betydande (vilket då bör vara en viktig del av analys och resultatspridning för att bekräfta deras användbarhet), informera om aktuella diagnostiska svårigheter för att vägleda framtida arbeta med riskstratifieringsmodellen och ge sammanhang för utveckling och kommunikation av modellen för att maximera dess användbarhet. Fokusgrupperna kommer att behandla följande frågor:

• Försäkra dig om kunskap och medvetenhet om neonatal sepsis
• Hantering av neonatal sepsis
• angående risker och konsekvenser av neonatal sepsis, och
• Aktuella diagnostiska strategier och deras upplevda styrkor och svårigheter
• Uppfattningar om neonatal sepsis och hur detta kan påverka diagnos och behandling
• Rekommendationer för att förbättra diagnosen och behandlingen av neonatal sepsis. Fokusgrupperna kommer att genomföras av medlemmar av MUJHU:s samhällsvetenskapliga team och Dr Sarah Sturrock. Ett verktyg har utvecklats av samhällsvetenskapsteamet och Dr Sturrock för dessa diskussioner (se bifogad). Diskussionerna kommer att spelas in och inspelningar förstöras när diskussionerna har transkriberats. Samhällsvetenskapsteamet kommer sedan att slutföra tematisk analys av diskussionerna.

Utredarna räknar med att fas 1 kommer att äga rum mellan januari och juli 2024.

Fas 2 kommer att använda data som samlats in i fas 1 för att konstruera en riskstratifieringsmodell, i samarbete med Advanced Research Computing Centre vid University College London.

Utredarna räknar med att fas 2 kommer att äga rum mellan mars och september 2024.

Fas 3 kommer att involvera extern validering av riskstratifieringsverktyget. Denna fas kommer att äga rum på Sally Mugabe Central Hospital i Harare, Zimbabwe. Deltagare kommer att rekryteras från förlossningskliniker och förlossningsavdelningar av studiepersonal.

Liknande data kommer att samlas in från deltagare i fas 3 som i fas 1; efter fas 2 kommer de datafält som krävs för modellen att fastställas och dessa fält kommer att samlas in för deltagare i fas 3.

Datainsamling kommer att ske via Neotree-plattformen, som används hos Sally Mugabe(41). Fas 1 kommer att samla in data om föremål som inte ingår i en vanlig medicinsk historia (såsom tillgång till sanitet och livsmedelssäkerhet). Skulle någon av dessa artiklar utgöra en viktig del av den statistiska modellen, kommer möjligheten att lägga till dessa artiklar till Neotree-plattformen att diskuteras med Neotree-teamet. Endast pseudonymiserade data kommer att extraheras från Neotree-dataset, och modellen från Fas 2 tillämpas för att bestämma risken för neonatal sepsis.

Det primära resultatet för fas 3 kommer att vara senior klinikerdiagnos av sepsis registrerad inom 48 timmar efter leverans, och blododlingar (när sådana finns) kommer endast att tas hos nyfödda som bedöms löpa risk för eller med kliniska tecken på sepsis enligt standard klinisk riktlinjer. Att använda senior klinikers diagnos av sepsis som resultat beror på att tillgången på blododlingsflaskor och laboratorieanalyser av kulturer är opålitliga och är osannolikt tillgängliga för alla studiedeltagare som i fas 1-inställningen.

Prestandan för den statistiska modellen kommer att bestämmas genom att beräkna dess sensitivitet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden genom att jämföra beräknad risk med klinisk diagnos av sepsis som inträffar inom 72 timmar efter födseln.

Utredarna räknar med att fas 3 kommer att äga rum mellan slutet av 2024 och mars 2025.

TRIPOD (Transparent rapportering av en multivariabel prediktionsmodell för individuell prognos eller diagnos) har följts vid utformningen av denna studie och kommer att följas i dess rapportering(42). Justeringar kommer att göras vid behov med lanseringen av kommande artificiell intelligens-specifika riktlinjer.