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靶向 CD19 和 CD20 的串联 CAR T 细胞治疗复发和/或难治性 AQP4-IgG 血清阳性 NMOSD

2019年9月17日 更新者：Wei Shihui、Chinese PLA General Hospital

CD19/CD20 tanCAR T 细胞在复发和/或难治性 AQP4-IgG 血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD) 中的临床研究

CAR-T疗法被提出并最近被用于癌症治疗。 在急性淋巴细胞白血病的早期临床试验后，它因其令人鼓舞的缓解率而受到欢迎。 然而，CAR-T疗法很少用于自身免疫性疾病。 研究人员仅将其用于治疗系统性红斑狼疮 (SLE)。 视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD) 包括视神经脊髓炎 (NMO)，是一组中枢神经系统炎症性疾病，其特征是免疫介导的脱髓鞘和轴突损伤发作，主要累及视神经和脊髓。 NMO 的特点是存在抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体，这种抗体只能通过 B 细胞分化为浆细胞产生。 由于这些抗 AQP4 抗体可能具有致病性，识别 AQP4 的 B 细胞也可能直接参与疾病过程。 B 细胞还在 NMO 中作为有效的抗原呈递细胞发挥作用。 NMO具有复发率高、预后差的特点。 在常规治疗方案中，NMOSD 可以用皮质类固醇和免疫抑制药物免疫抑制剂（例如 硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗）。 但这些药物几乎无法完全治愈 NMOSD。 而现在，嵌合抗原受体修饰的T细胞输注可能是解决这些问题的有效疗法。 在 NMOSD 中使用 CAR-T 疗法的基本原理是基于 B 细胞、抗体产生和浆细胞在 NMOSD 病理生理学中的已知作用。 B 细胞在 NMO 中重要性的最有力证据来自 B 细胞耗竭研究，最常见的是抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗。 新出现的证据表明，外周 B 细胞在复发和浆母细胞产生抗 AQP4 抗体的过程中被激活。 研究人员注入 tanCART19/20 以完全耗尽 B 细胞。 本研究的目的是评估该 tanCART19/20 治疗 NMOSD 的安全性和有效性。

研究概览

地位

地位

指示当前招聘状态或扩展访问状态。
撤销

条件

条件

正在研究的疾病、紊乱、综合征、疾病或损伤。在 ClinicalTrials.gov 上，条件还可能包括其他与健康相关的问题，例如寿命、生活质量和健康风险。

干预/治疗

干预/治疗

作为临床研究重点的过程或行动。干预措施包括药物、医疗设备、程序、疫苗和其他处于研究阶段或已经可用的产品。干预措施还可以包括非侵入性方法，例如教育或调整饮食和锻炼。

详细说明

正在进行这项研究以评估抗 CD19/20 CAR T 细胞在治疗 AQP4-IgG 血清阳性 NMOSD 患者中的安全性和有效性。

主要目标：

一、评估tanCART-19/20细胞治疗NMOSD患者的安全性。 二。 确定 tanCART-19/20 细胞的体内存活时间。

次要目标：

I. 评估 tanCART-19/20 细胞治疗 NMOSD 患者的疗效。

二。 次要结果指标：年复发率 (ARR)、扩展残疾状态量表评分 (EDDS)、最佳矫正视力 (Log MAR)、光谱域光学相干断层扫描 (SD-OCT)、闪光视觉诱发电位 (FVEP) 和免疫学评估。

大纲：患者在第 0 天接受抗 CD19/20-CAR（结合 CD137 和 CD3 zeta 信号域）载体转导的自体 T 细胞，且没有不可接受的毒性。 输注剂量为1E5-2E6 CAR阳性T细胞/kg，剂量递增方式遵循传统的3+3设计（三个剂量组：1-2E5、3-6E5、1-2E6 CAR-T细胞）。

完成研究治疗后，对患者进行为期 6 个月的集中随访，每 6 个月一次，持续 2 年，此后每年一次，持续 3 年。

研究类型

研究类型

描述临床研究的性质。研究类型包括介入性研究（也称为临床试验）、观察性研究（包括患者登记）和扩展访问。
介入性

阶段

阶段

根据美国食品和药物管理局 (FDA) 制定的定义，研究药物或生物制品的临床试验阶段。阶段基于研究的目标、参与者的数量和其他特征。有五个阶段：早期第 1 阶段（以前列为第 0 阶段）、第 1 阶段、第 2 阶段、第 3 阶段和第 4 阶段。不适用用于描述没有 FDA 定义的阶段的试验，包括设备试验或行为干预。
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 中国
    • Beijing
      • Beijing、Beijing、中国、100853
        • People's Liberation of Army General Hospital (PLAGH)

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

资格标准

想要参加临床研究的人必须满足的关键要求或他们必须具备的特征。资格标准包括纳入标准（一个人参与研究所必需的）和排除标准（阻止一个人参与）。资格标准的类型包括一项研究是否接受健康志愿者、是否有年龄或年龄组要求，或是否受性别限制。

适合学习的年龄

8年 至 71年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）患者的临床诊断。
  2. 通过基于细胞的测定 AQP4-IgG 血清反应阳性的患者。
  3. 皮质类固醇治疗联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯或利妥昔单抗）的患者仍然复发。
  4. 筛选前 12 个月内至少 2 次复发或最近 24 个月内 3 次复发且筛选前 12 个月内至少 1 次复发的临床证据。
  5. 最佳矫正视力（BCVA）
  6. 骨髓储备功能正常：中性粒细胞>1 500/mm3，血红蛋白>10g/dL，血小板计数>100 000/mm3。
  7. 肝肾功能正常：肌酐 < 2.5 mg/dl，ALT（谷丙转氨酶）/AST（天冬氨酸转氨酶）< 3 倍正常值，胆红素 < 2.0 mg/dl。
  8. tanCART19/20 细胞的成功测试扩增。
  9. 单采术有足够的静脉通路，并且没有白细胞分离术的其他禁忌症。
  10. 给予自愿知情同意。

排除标准：

  1. 孕妇或哺乳期妇女（该疗法对未出生孩子的安全性尚不清楚，具有生殖潜力的女性研究参与者必须在输注前 48 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验）。
  2. 任何严重的、不受控制的疾病（包括但不限于不受控制的活动性感染、活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染、HIV 感染、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、严重心律失常）。
  3. 最近两周内同时使用全身性类固醇或免疫抑制剂。
  4. 筛选期间的可行性评估表明目标淋巴细胞的转导率 < 30%，或对 CD3/CD137 共刺激的反应扩张不足（< 5 倍）。
  5. 其他经生物治疗医师判断不适合CAR-T治疗的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂

参与者组/臂

根据试验方案，接受特定干预/治疗或不接受干预的临床试验参与者组或亚组。
干预/治疗

干预/治疗

作为临床研究重点的过程或行动。干预措施包括药物、医疗设备、程序、疫苗和其他处于研究阶段或已经可用的产品。干预措施还可以包括非侵入性方法，例如教育或调整饮食和锻炼。
实验性的：皮质类固醇和 tanCART19/20
为期 12 天的高剂量静脉注射甲基泼尼松龙以减轻急性炎症，然后仅注入一次抗 CD19/20-CAR 逆转录病毒载体转导的自体衍生 T 细胞。
生物：皮质类固醇和 tanCART19/20
抗 CD19/20 CAR T 细胞输注前 12 天高剂量静脉注射甲泼尼龙（1000mg×3 天、500mg×3 天、240mg×3 天、120mg×3 天）。 剂量为1E5~2E6抗CD19/20-CAR阳性T细胞。 细胞输注过程可能会持续 30 分钟。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

主要结果指标

在临床研究的方案中，对于评估干预/治疗的效果最重要的计划结果测量。大多数临床研究有一项主要结果指标，但有些研究有不止一项。
结果测量
措施说明
大体时间
研究相关不良事件的发生
大体时间：从基线到 12 个月后
定义为 >= 3 级体征/症状、实验室毒性和可能、可能或明确与研究治疗相关的临床事件。
从基线到 12 个月后

次要结果测量

次要结果测量

在临床研究的方案中，计划的结果测量值在评估干预效果时不如主要结果测量值重要，但仍然值得关注。大多数临床研究有不止一项次要结果指标。
结果测量
措施说明
大体时间
NMOSD 攻击的年化复发率 (ARR)
大体时间：基线，12 个月
比较初始 CAR-T 给药前后一年的年化复发率。
基线，12 个月
扩展残疾状况量表 (EDDS) 分数的变化
大体时间：基线，12 个月
EDSS 是一个有序的临床评定量表，范围从 0（正常神经系统检查）到 10（死亡），以半分递增。
基线，12 个月
最佳矫正视力的变化 (Log MAR)
大体时间：基线，12 个月
通过 Snellen 测试图进行视力评估。
基线，12 个月
视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）的变化
大体时间：基线，12 个月
比较初始 CAR-T 给药前和一年后的 pRNFL。
基线，12 个月
黄斑神经节细胞内丛状层 (mGCIPL) 的变化
大体时间：基线，12 个月
比较初始 CAR-T 给药前和一年后的 mGCIPL。
基线，12 个月
Flash 视觉诱发电位 (FVEP) 的变化
大体时间：基线，12 个月
比较初始 CAR-T 给药前和一年后的 FVEP。
基线，12 个月

其他结果措施

其他结果措施

对于临床试验，协议中描述的计划测量用于确定干预/治疗对参与者的影响。对于观察性研究，用于描述疾病或特征模式或与暴露、风险因素或治疗的关联的测量或观察。结果测量的类型包括主要结果测量和次要结果测量。
结果测量
措施说明
大体时间
tanCART19/20 的体内存在
大体时间：基线，12 个月
全血的 RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）分析将用于检测和量化 tanCART-19/20 TCR（T 细胞受体）zeta:CD137 和 TCR zeta 细胞随时间的存活率。
基线，12 个月
血清免疫球蛋白的测定
大体时间：基线，12 个月
比较初次 CAR-T 给药前后一年的血清 IgG 水平。
基线，12 个月
血清AQP4抗体的测定
大体时间：基线，12 个月
比较初次 CAR-T 给药前后一年的血清 AQP4-ab 滴度。
基线，12 个月
血清细胞因子的测定
大体时间：基线，12 个月
比较初始 CAR-T 给药前和一年后的血清细胞因子。
基线，12 个月
外周血B细胞亚群计数
大体时间：基线，12 个月
比较初始 CAR-T 给药前后一年的外周血 B 细胞。
基线，12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

赞助

发起研究并有权和控制研究的组织或个人。
Chinese PLA General Hospital

调查人员

调查人员

参与临床研究的研究人员。相关术语包括中心首席研究员、中心副研究员、研究主席、研究主管和研究首席研究员。
  • 研究主任：Quangang Xu, PhD、Chinese PLA General Hospital
  • 首席研究员：Huanfen Zhou, PhD、Chinese PLA General Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (预期的)

学习开始

第一位参与者参加临床研究的实际日期。 “预期”研究开始日期是研究人员认为将成为研究开始日期的日期。
2018年8月15日

初级完成 (预期的)

初级完成

临床研究的最后一名参与者接受检查或接受干预以收集主要结果测量的最终数据的日期。临床研究是否根据方案结束或被终止不影响该日期。对于具有多个不同完成日期的主要结果测量的临床研究，该术语是指完成所有主要结果测量的数据收集的日期。 “预期”主要完成日期是研究人员认为将成为研究主要完成日期的日期。
2019年8月15日

研究完成 (预期的)

研究完成

临床研究中最后一位参与者接受检查或接受干预/治疗以收集主要结局指标、次要结局指标和不良事件（即最后一位参与者的最后一次就诊）的最终数据的日期。 “预期”研究完成日期是研究人员认为将成为研究完成日期的日期。
2020年8月15日

研究注册日期

首次提交

首次提交

研究发起人或研究者首次向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录的日期。在首次提交日期和记录在 ClinicalTrials.gov 上的可用性（首次发布日期）之间通常会有几天的延迟。
2018年6月29日

首先提交符合 QC 标准的

首先提交符合 QC 标准的

研究发起人或研究者首次提交符合国家医学图书馆 (NLM) 质量控制 (QC) 审查标准的研究记录的日期。在满足 NLM 的 QC 审查标准之前，发起人或研究者可能需要修改和提交研究记录一次或多次。申办者或研究者有责任确保研究记录符合 NLM QC 审查标准。
2018年7月21日

首次发布 (实际的)

首次发布

在国家医学图书馆 (NLM) 质量控制 (QC) 审查结束后，研究记录首次在 ClinicalTrials.gov 上可用的日期。研究发起人或研究者提交研究记录的日期与首次发布日期之间通常会有几天的延迟。
2018年7月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

最后更新发布

在 ClinicalTrials.gov 上提供研究记录更改的最近日期。研究发起人或研究者向 ClinicalTrials.gov 提交变更的时间（最后更新提交日期）和最后更新发布日期之间可能会有延迟。
2019年9月19日

上次提交的符合 QC 标准的更新

上次提交的符合 QC 标准的更新

研究发起人或研究者提交符合国家医学图书馆 (NLM) 质量控制 (QC) 审查标准的研究记录更改的最近日期。申办者或研究者有责任确保研究记录符合 NLM QC 审查标准。
2019年9月17日

最后验证

最后验证

研究发起人或研究者确认 ClinicalTrials.gov 上的临床研究信息准确且最新的最近日期。如果一项研究的招募状态为招募；尚未招聘；或活跃，未在过去 2 年内确认招募，该研究的招募状态显示为未知。
2019年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

其他研究编号

由研究的发起人、资助者或其他人分配给临床研究的标识符或 ID 号，而不是 NCT 号。这些编号可能包括来自其他试验登记处的唯一标识符和美国国立卫生研究院的资助编号。
  • CHN-PLAGH-NO-S2018-002-02

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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