MTOR 抑制剂西罗莫司在神经纤维瘤病 1 型相关丛状神经纤维瘤中的 II 期研究 (Protocol 102)

纳入标准：所有患者（第 1 层和第 2 层）：

• 所有患者都必须使用 NIH 共识会议标准进行 NF1 的临床诊断。
• 六个或更多牛奶咖啡斑（青春期前受试者大于或等于 0.5 厘米或青春期后受试者大于或等于 1.5 厘米）。
• 腋窝或腹股沟长雀斑。
• 视神经胶质瘤。
• 两个或更多 Lisch 结节。
• 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）。
• NF1 的一级亲属。
• 患者必须患有可能导致严重并发症的丛状神经纤维瘤，例如（但不限于）可能危及气道或大血管的头颈部病变、可能导致神经受压和丢失的臂丛或腰丛神经病变功能障碍、可能导致严重畸形（例如眼眶病变）或严重美容问题的病变、导致肢体肥大或功能丧失的肢体病变以及疼痛性病变。 椎旁丛状神经纤维瘤患者将有资格参加该试验。 如果存在一致的临床和放射学发现，则不需要对肿瘤进行组织学确认，但如果临床怀疑丛状神经纤维瘤的恶性变性，则应考虑。
• 年龄：患者在进入研究时必须大于或等于 3 岁。
• 持久授权书：为本研究评估的成年人将获得持久授权书。 无法提供知情同意的成年人必须拥有持久的授权书才能参与本试验。
• 疾病状态：可测量的疾病：患者必须具有可测量的丛状神经纤维瘤，可以进行体积 MRI 分析。 出于本研究的目的，可测量的损伤将被定义为在一个维度上测量的至少 3 cm 的损伤。
• 性能水平：对于 10 岁以上的患者，Karnofsky 大于或等于 50%，对于小于或等于 10 岁的患者，Lansky 大于或等于 50（附录 IV）。 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。
• 既往治疗：接受过进行性丛状神经纤维瘤手术的患者将有资格在手术后进入研究，前提是丛状神经纤维瘤未完全切除并且可测量。 只有在可接受的发病率下完全切除丛状神经纤维瘤不可行，或者有手术选择的患者拒绝手术时，患者才有资格。 患者可能之前曾接受过丛状神经纤维瘤的治疗，但在进入本研究之前必须已经从所有先前化学疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。
• 一种。骨髓抑制化疗：不得在进入本研究后 4 周内接受过。
• b.造血生长因子：使用支持血小板、红细胞或白细胞数量或功能的生长因子治疗完成后至少 7 天。
• C。生物制剂（抗肿瘤药物）：自生物制剂治疗完成后至少 14 天。 对于在给药后 14 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须根据具体情况与研究主席讨论这些患者。
• d.研究药物：患者不得在 4 周内接受过研究药物。
• e.类固醇：如有必要，允许内分泌缺陷患者接受生理或应激剂量的类固醇。
• F。 CYP3A4 抑制剂：患者目前可能没有接受 CYP3A4 的强抑制剂，并且可能在进入后 1 周内没有接受过这些药物。 这些包括： 大环内酯类抗生素：克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素；胃肠促动力剂：西沙必利、甲氧氯普胺；抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康​​唑、克霉唑；钙通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓、尼卡地平；以及，其他药物：利福平、溴隐亭、西咪替丁、达那唑、环孢菌素口服液。
• 葡萄柚汁。
• G。 CYP3A4 诱导剂：患者还必须避免 CYP3A4 的强诱​​导剂，并且可能在进入后 1 周内未接受过这些药物。 这些包括： 抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英；抗生素：利福布丁、利福喷丁；草药制剂：圣约翰草（Hypericum perforatum，hypericine）。
• H。酶诱导抗惊厥药：患者可能未服用酶诱导抗惊厥药，并且可能在进入后 1 周内未接受这些药物治疗，因为这些患者可能会经历不同的药物处置。 这些药物包括：卡马西平 (Tegretol)、非氨酯 (Felbtol)、苯巴比妥、苯妥英 (Dilantin)、扑米酮 (Mysoline)、奥卡西平 (Trileptal) 和草药制剂：圣约翰草（贯叶连翘、金丝桃碱）。
• 一世。 XRT：从受累野放疗到指数丛状神经纤维瘤的时间大于或等于 6 个月；如果患者接受过指数丛状神经纤维瘤以外区域的放疗，则必须超过或等于 6 周。
• j.手术：接受任何大手术后至少 2 周。
• 器官功能要求；足够的骨髓功能定义为：外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1500/μL；血小板计数大于或等于 100,000/μL（不依赖输血）；血红蛋白大于或等于 10.0 gm/dL（可能接受红细胞输注）。
• 足够的肾功能定义为：基于年龄的血清肌酐，或肌酐清除率或放射性同位素 GFR 大于或等于 70ml/min/1.73 m2
• 足够的肝功能定义为：胆红素（结合 + 未结合）< 或等于 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)，并且 SGPT (ALT) < 或等于 5 x 年龄正常上限 (ULN)和血清白蛋白 > 或等于 2 g/dL。
• 空腹 LDL 胆固醇：患者的空腹 LDL 胆固醇必须 < 160 mg/dL；服用降胆固醇药物的患者必须接受单一药物治疗且剂量稳定至少 4 周

具体资格标准第 1 层疾病状况：

- 患者必须患有进行性丛状神经纤维瘤。 进入研究时的进展定义为： MRI 或 CT 上出现新的丛状神经纤维瘤，或 丛状神经纤维瘤可测量的增加（体积增加 > 或等于 20%，或增加 > 或等于 13%在最近两次连续扫描（MRI 或 CT）中，或在为此评估之前大约一年的时间段内，两个最长垂直直径的乘积，或最长直径增加 > 或等于 6%）学习。

具体资格标准第 2 层疾病状况：

- 进入试验不需要第 4.2.1 节定义的放射学疾病进展。

排除标准：（两层）：

• 用全身性类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗。
• 如有必要，允许患有内分泌缺陷的患者接受生理或应激剂量的类固醇。
• 活动性视神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要化疗或放疗的癌症的证据。 不需要治疗的患者符合该方案的条件。
• 干扰神经纤维瘤体积分析的牙套或假牙。
• 可能影响参与研究的其他并发严重和/或不受控制的医学疾病（例如 未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、严重营养不良、慢性肝病或肾病、活动性上消化道溃疡）。
• 已知的 HIV 血清阳性史或已知的免疫缺陷病史。 HIV 检测将不需要作为该试验的一部分，除非临床上怀疑是 HIV。
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变西罗莫司的吸收（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 允许使用鼻胃管（NG 管）。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 具有生殖潜能的男性或女性不得参加，除非他们同意在接受研究药物期间和之后的 3 个月内使用有效的避孕方法。 禁欲是一种可接受的节育方法。 有生育能力的妇女将在西罗莫司给药前 7 天内接受妊娠试验，并且尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。
• 先前接受过 mTOR 抑制剂治疗的患者。
• 不遵守医疗方案的历史。
• 不愿或不能遵守方案的患者，或研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
• 感染不受控制的患者。