Badanie fazy II inhibitora mTOR Sirolimus w nerwiakowłókniakowatości typu 1 związanej z nerwiakowłókniakami splotowatymi (Protocol 102)

Kryteria włączenia: wszyscy pacjenci (warstwa 1 i 2):

• Wszyscy pacjenci muszą mieć kliniczną diagnozę NF1 zgodnie z kryteriami Konferencji Konsensusu NIH.
• Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (większe lub równe 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub większe lub równe 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania).
• Piegi w pachach lub pachwinach.
• glejaka nerwu wzrokowego.
• Dwa lub więcej guzków Lischa.
• Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długiej).
• Krewny pierwszego stopnia z NF1.
• Pacjenci muszą mieć nerwiakowłókniaka splotowatego, który może powodować znaczną chorobowość, taką jak (między innymi) zmiany głowy i szyi, które mogą upośledzać drogi oddechowe lub duże naczynia, uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego, które mogą powodować ucisk i utratę nerwów uszkodzenia funkcji, zmiany, które mogą spowodować poważną deformację (np. zmiany oczodołu) lub znaczące problemy kosmetyczne, zmiany kończyn powodujące przerost kończyny lub utratę funkcji oraz bolesne zmiany. Pacjenci z nerwiakowłókniakami splotowatymi przykręgosłupowymi będą kwalifikować się do tego badania. Histologiczne potwierdzenie guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych i radiologicznych, ale należy je rozważyć, jeśli klinicznie podejrzewa się złośliwą degenerację nerwiakowłókniaka splotowatego.
• Wiek: W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć co najmniej 3 lata.
• Trwałe pełnomocnictwo: Osoby dorosłe ocenione w tym badaniu otrzymają trwałe pełnomocnictwo. Osoby dorosłe, które nie są w stanie wyrazić świadomej zgody, będą musiały posiadać trwałe pełnomocnictwo, aby wziąć udział w tym badaniu.
• Status choroby: Choroba mierzalna: Pacjenci muszą mieć mierzalne nerwiakowłókniaki splotowate, które można poddać analizie wolumetrycznej MRI. Dla celów tego badania, mierzalna zmiana zostanie zdefiniowana jako zmiana o długości co najmniej 3 cm mierzona w jednym wymiarze.
• Poziom wydajności: Karnofsky większy lub równy 50% dla pacjentów w wieku > 10 lat i Lansky większy lub równy 50 dla pacjentów w wieku poniżej 10 lat (Załącznik IV). Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
• Wcześniejsza terapia: Pacjenci, którzy przeszli operację z powodu postępującego nerwiakowłókniaka splotowatego, będą kwalifikować się do udziału w badaniu po operacji, pod warunkiem, że nerwiakowłókniak splotowaty został niecałkowicie usunięty i można go zmierzyć. Pacjenci kwalifikują się tylko wtedy, gdy całkowita resekcja nerwiakowłókniaka splotowatego z akceptowalną chorobowością nie jest możliwa lub jeśli pacjent z opcją chirurgiczną odmawia operacji. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni z powodu nerwiakowłókniaka splotowatego, ale przed włączeniem do tego badania musieli w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii.
• a. Chemioterapia mielosupresyjna: nie może być otrzymana w ciągu 4 tygodni od włączenia do tego badania.
• b. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu, który wspomaga liczbę lub funkcję płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych.
• c. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 14 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 14 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Tych pacjentów należy indywidualnie omawiać z kierownikiem badania.
• d. Badane leki: Pacjenci nie mogą otrzymywać badanego leku w ciągu 4 tygodni.
• mi. Steroidy: Pacjenci z niedoborami endokrynologicznymi mogą w razie potrzeby otrzymywać fizjologiczne lub stresowe dawki steroidów.
• f. Inhibitory CYP3A4: Pacjenci mogą obecnie nie otrzymywać silnych inhibitorów CYP3A4 i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia od wejścia. Należą do nich: antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, telitromycyna, erytromycyna, troleandomycyna; Leki prokinetyczne przewodu pokarmowego: cyzapryd, metoklopramid; Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, klotrimazol; Blokery kanału wapniowego: werapamil, diltiazem, nikardypina; oraz inne leki: ryfampicyna, bromokryptyna, cymetydyna, danazol, cyklosporyna roztwór doustny.
• Sok grejpfrutowy.
• g. Induktory CYP3A4: Pacjenci muszą również unikać silnych induktorów CYP3A4 i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia od przyjęcia. Należą do nich: Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina; Antybiotyki: ryfabutyna, ryfapentyna; Preparaty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum, hiperycyna).
• h. Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy: Pacjenci mogą nie przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia od przyjęcia, ponieważ u tych pacjentów może wystąpić inny rozkład leków. Leki te obejmują: karbamazepinę (Tegretol), felbamat (Felbtol), fenobarbitol, fenytoinę (Dilantin), prymidon (mysolina), okskarbazepinę (Trileptal) oraz preparaty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum, hiperycyna).
• ja. XRT: Większy lub równy 6 miesięcy od objętego napromieniowaniem pola do indeksowania nerwiakowłókniaka splotowatego; musi upłynąć co najmniej 6 tygodni, jeśli pacjent otrzymał radioterapię na obszary poza indeksowym nerwiakowłókniakiem splotowatym.
• j. Operacja: Co najmniej 2 tygodnie od poddania się jakiejkolwiek poważnej operacji.
• Wymagania dotyczące funkcji narządów; Odpowiednia funkcja szpiku kostnego Zdefiniowana jako: obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1500/μl; Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/μl (niezależna od transfuzji); i Hemoglobina większa lub równa 10,0 gm/dL (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych).
• Odpowiednia czynność nerek Zdefiniowana jako: stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku LUB klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR większy lub równy 70 ml/min/1,73 m2
• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako: bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) < lub równa 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku i SGPT (ALT) < lub równa 5 x górna granica normy (GGN) dla wieku i albuminy w surowicy > lub równe 2 g/dl.
• Cholesterol LDL na czczo: poziom cholesterolu LDL na czczo u pacjentów musi wynosić < 160 mg/dl; Pacjenci przyjmujący leki obniżające poziom cholesterolu muszą przyjmować jeden lek i stałą dawkę przez co najmniej 4 tygodnie

Szczegółowe kryteria kwalifikowalności warstwa 1 Status choroby:

- Pacjenci muszą mieć postępujące nerwiakowłókniaki splotowate. Progresję w momencie włączenia do badania definiuje się jako: Obecność nowych nerwiakowłókniaków splotowatych w badaniu MRI lub TK LUB Mierzalny wzrost nerwiakowłókniaka splotowatego (> lub równy 20% wzrost objętości lub > lub równy 13% wzrost w iloczynze dwóch najdłuższych prostopadłych średnic lub > lub równy 6% wzrost najdłuższej średnicy) w ciągu ostatnich dwóch kolejnych skanów (MRI lub CT) lub w okresie około jednego roku przed oceną tego badanie.

Szczegółowe kryteria kwalifikowalności warstwa 2 Status choroby:

- Progresja choroby radiologicznej zdefiniowana w sekcji 4.2.1 nie jest wymagana do udziału w badaniu.

Kryteria wykluczenia:(obie warstwy):

• Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym.
• Pacjenci z niedoborami endokrynologicznymi mogą w razie potrzeby otrzymywać fizjologiczne lub stresowe dawki steroidów.
• Dowód aktywnego glejaka nerwu wzrokowego, glejaka złośliwego, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu wymagającego leczenia chemioterapią lub radioterapią. Do tego protokołu kwalifikują się pacjenci niewymagający leczenia.
• Aparat ortodontyczny lub proteza, które zakłócają analizę wolumetryczną nerwiakowłókniaka (nerwiakowłókniaków).
• Inna współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu (np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciężkie zakażenie, ciężkie niedożywienie, przewlekła choroba wątroby lub nerek, czynne owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego).
• Znana historia seropozytywności HIV lub znany niedobór odporności. Test na obecność wirusa HIV nie będzie wymagany w ramach tego badania, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zakażenia wirusem HIV.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie syrolimusa (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Dozwolona jest sonda nosowo-żołądkowa (sonda NG).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu w ciągu 7 dni przed podaniem syrolimusa i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR.
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do protokołu, lub którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją.